论文部分内容阅读
近年来,两亲性聚合物胶束作为一种新型的药物缓释载体正受到越来越多的关注,这是因为两亲性聚合物在水溶液中能够自组装成具有核-壳结构的胶束。其中,胶束的内核可以包封疏水性的抗肿瘤药物,而外壳则起到保护内核的作用。除此之外,聚合物胶束作为药物缓释载体还具有提高药物的负载能力和溶解性、延长药物在体内的循环时间、降低药物引起的副作用以及通过EPR效应提高药物在靶向部位优先累积等突出性质。然而,一个理想的药物缓释载体应当具备生物相容性和生物可降解性,资源丰富的天然多糖便成为了制备聚合物胶束的理想材料。本学位论文就是基于上述的考虑,制备了以可溶性淀粉为主要原料的淀粉基聚合物胶束,并考察了淀粉基聚合物胶束在不同条件下的自组装行为、药物释放行为和细胞毒性等。本学位论文具体包括以下三个方面:1.制备了新型的两亲性脱氧胆酸疏水改性淀粉基聚合物胶束St-DCA,考察了St-DCA胶束的自组装行为。研究结果显示,随着脱氧胆酸取代度(DS)的增加,St-DCA胶束的粒径和临界胶束浓度(CMC)值均逐渐降低。DS达到8.9时,St-DCA胶束的粒径和CMC值分别为182nm和0.0185 mg/mL。当St-DCA胶束所处PBS缓冲液的pH值从7.4下降到5.5时,胶束粒径和CMC值反而增加,这是由于在酸性条件下酯键的水解和氢键作用的减弱所致。以上自组装行为的结果表明St-DCA胶束具有pH响应性。2.制备了新型pH响应性淀粉基聚合物胶束mPEG-St-DCA。首先用mPEG对可溶性淀粉进行亲水改性以提高其溶解性,再用脱氧胆酸对其进行疏水修饰得到两亲性聚合物mPEG-St-DCA.研究结果显示,随着取代度的增加,mPEG-St-DCA胶束的粒径降低并且均低于200 nm,且CMC值从0.048降低到0.022 mg/mL。并且发现当pH 7.4降低到6.5时,粒径和CMC值分别从130.7nm和0.022 mg/mL增加到177.82 nm和0.058 mg/mL。 TEM的结果显示,当pH从7.4降低到5.5的过程中,mPEG-St-DCA胶束经历了一个从完整均一的核-壳结构到结构塌陷和聚集的显著变化过程。为了研究mPEG-St-DCA胶束的体外释药行为,选择阿霉素(DOX)作为模型药物。同时体外释药结果则显示,在pH 5.5条件下,71h内载药mPEG-St-DCA胶束的累积释放量为59%,在pH 7.4条件下仅为32%。MTT的检测结果说明,mPEG-St-DCA胶束具有较好的生物相容性。而共聚焦激光显微镜(CLSM)的图片显示,载药mPEG-St-DCA胶束能有效地被HeLa细胞摄取。3.制备了具有还原响应性的淀粉基聚合物胶束mPEG-St-DPA。选用含有二硫键的3,3’-二硫代二丙酸(DPA)作为交联剂,通过与聚合物mPEG-St发生交联作用制备了核交联的mPEG-St-DPA胶束。研究结果表明,随着交联度的增加,mPEG-St-DPA胶束的粒径和CMC值逐渐降低,并且当交联度为15时,胶束的粒径为92 nm,达到了EPR效应最理想的尺寸。mPEG-St-DPA胶束不仅在10 mMGSH下显示出了还原响应性,而且在它被PBS缓冲液稀释1000倍和被有机溶剂稀释10倍后,其粒径变化不大,说明该胶束具有较好的稳定性。蛋白吸附实验表明,mPEG-St-DPA胶束还具有良好的血液相容性。体外释药行为也表明,在10 mM GSH条件下载药mPEG-St-DPA胶束加速了药物的释放,在72 h内的累积释药量为70%。MTT显示mPEG-St-DPA胶束具有较好的生物相容性,载药后对HeLa细胞的增殖有明显的抑制能力。