【摘 要】
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溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis）是一种由多因素引起的慢性肠道炎症,临床表现为慢性腹泻、持续性脓肿、血便等。长期慢性炎症通常导致并发症结肠直肠癌的产生。溃疡性结肠炎被列为无法治愈的疾病之一。目前临床常用治疗药美沙拉秦缓释颗粒,能够调节免疫和炎症反应。然而仍存在某些副作用。姜黄素具有较强的抗氧化、抗炎以及抗肿瘤活性,FM0807是姜黄素与水杨酸的酯化衍生物,研究表明,比姜黄素表现出
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溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis）是一种由多因素引起的慢性肠道炎症,临床表现为慢性腹泻、持续性脓肿、血便等。长期慢性炎症通常导致并发症结肠直肠癌的产生。溃疡性结肠炎被列为无法治愈的疾病之一。目前临床常用治疗药美沙拉秦缓释颗粒,能够调节免疫和炎症反应。然而仍存在某些副作用。姜黄素具有较强的抗氧化、抗炎以及抗肿瘤活性,FM0807是姜黄素与水杨酸的酯化衍生物,研究表明,比姜黄素表现出更好的抗炎活性。本文探究姜黄素衍生物FM0807抗结肠炎作用及机制。目的:姜黄素衍生物FM0807抗结肠炎作用及机制研究。方法:（1）采用H2O2损伤CACO2细胞建立体外氧化应激模型。（2）RT-PCR观察FM0807对抗氧化蛋白Nrf2、γ-GCSm、γ-GCSc等m RNA表达水平的影响。（3）WB法观察FM0807对抗氧化总蛋白及Nrf2蛋白胞核、胞质水平的影响。（4）免疫荧光法观察Nrf2核转位。（5）流式细胞术检测FM0807对细胞内ROS水平的影响。（6）IP免疫沉淀观察FM0807对于Nrf2蛋白泛素化水平的影响。（7）免疫共沉淀实验观察FM0807对Keap1与Nrf2蛋白相互作用的影响。（8）采用巨噬细胞构建体外炎症细胞模型。LPS刺激PMA诱导的THP-1细胞作为研究模型,LPS诱导的RAW 264.7细胞作为研究模型观察NF-κB信号通路激活的影响。（9）ELISA检测细胞上清炎症因子表达。（10）Western blot观察FM0807对细胞核、细胞质内NF-κB表达影响。（11）建立DSS诱导的慢性溃疡性结肠炎小鼠模型,探究FM0807对溃疡性结肠炎小鼠的药效学作用。结果:（1）成功构建氧化损伤细胞模型,FM0807减轻细胞氧化损伤,改善细胞生存率。（2）在m RNA水平上,FM0807提高抗氧化基因γ-GCSm、γ-GCSc、HO-1、UGT1A、NQO-1的水平,但不影响Nrf2以及Keap1表达水平。（3）FM0807上调细胞内Nrf2、γ-GCSm、γ-GCSc抗氧化蛋白水平。（4）免疫荧光和WB法证实,FM0807增加Nrf2蛋白细胞核累积。（5）FM0807降低H2O2诱导的细胞ROS水平。（6）FM0807抑制Nrf2蛋白泛素化降解途径。（7）CO-IP观察FM0807抑制Keap1与Nrf2相互结合。（8）成功构建炎症细胞模型,FM0807降低炎症细胞炎性因子水平。（9）FM0807抑制NF-κB蛋白的核转位,从而抑制炎症因子释放。（10）FM0807改善小鼠实验性结肠炎。显著降低小鼠DAI,改善体重减轻情况,缓解结肠长度缩短情况、缓解小鼠脾肿大,显著减轻DSS引起的肠道损伤。可提高SOD活性,减少结肠炎症细胞浸润。（11）免疫组化实验结果表明,FM0807抑制NLRP3蛋白在UC结肠组织中激活。FM0807药效作用机制可能是激活Keap1-Nrf2-ARE抗氧化信号通路,抑制NLRP3炎体的活化,抑制NF-κB的核转录,进而降低炎性细胞因子水平。结论:FM0807对于小鼠溃疡性结肠炎有较好疗效,体外模型也证明FM0807的抗炎抗氧化活性,其机制与Keap1-Nrf2-ARE抗氧化信号通路激活,抑制NF-κB的核转录,抑制NLRP3炎体的活化相关。
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