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目的①了解长期高脂喂养的伴胰岛素抵抗糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠肝脏的病理改变;②了解糖尿病大鼠肝脏c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N–terminal kinase,JNK)表达的变化;③了解胰岛素增敏剂对伴胰岛素抵抗的糖尿病大鼠肝脏JNK信号通路的影响。方法将长期高脂喂养、伴胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的DM大鼠随机分为模型组,吡格列酮组(PIO,10mg/kg/d)和二甲双胍组(MET,160mg/kg/d),治疗6周后颈椎脱臼处死大鼠。留取肝脏标本。对肝脏进行HE染色,免疫组化检测JNK及磷酸化c-Jun氨基末端激酶(c-JunN–terminal kinase phosphorylation, p-JNK)分布及表达;逆转录聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain raction RT-PCR)测定JNK-mRNA在肝脏中的表达。Western免疫印迹方法定量分析肝脏JNK,p-JNK蛋白的表达。结果①肝脏HE染色显示:模型组肝细胞肿胀、脂肪变性,存在炎细胞浸润,部分出现点、灶状坏死。二甲双胍组和吡格列酮组肝细胞病理改变明显减轻。②免疫组化:对照组肝脏JNK及p-JNK表达甚微。在肝脏中JNK,p-JNK蛋白表达量以及p-JNK/JNK,模型组显著高于对照组,高于吡格列酮组和二甲双胍组;吡格列酮组和二甲双胍组高于对照组,差异有显著性(P<0.05)。吡格列酮组和二甲双胍组相比,差异无显著性(P>0.05)。③RT-PCR:在对照组中肝脏JNK-mRNA几乎不表达。肝脏JNK-mRNA在模型组表达显著高于对照组,高于吡格列酮组和二甲双胍组;吡格列酮组和二甲双胍组高于对照组。④Werstrn Blot:对照组肝脏JNK,p-JNK蛋白表达量较低。肝脏JNK,p-JNK蛋白表达量及p-JNK/JNK,模型组显著高于对照组,高于吡格列酮组和二甲双胍组;吡格列酮组和二甲双胍组高于对照组,差异有显著性(P<0.05)。吡格列酮组和二甲双胍组相比,差异无显著性(P>0.05)。结论长期高脂饮食伴IR的糖尿病大鼠可出现肝细胞肿胀,脂肪变性,炎细胞浸润及局灶性坏死,且肝脏免疫组化JNK-mRNA,JNK及p-JNK蛋白表达量均明显增加。二甲双胍和吡格列酮治疗可改善2型糖尿病引起的早期肝脏损害,该作用可能是通过抑制JNK信号通路的活性,减少JNK,p-JNK表达来实现的。