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目的:明确Spexin多肽在人体正常组织中的表达和分布,明确Spexin与IR的关系及Spexin在肝脏IR状态下对糖异生的影响,并进一步探讨其调控糖异生信号通路的可能的作用机制。方法:通过q RT-PCR、免疫组化、免疫荧光等方法检测Spexin在人体正常组织中表达和分布。T2DM患者组和正常血糖组测定血清Spexin水平,并观察其与血糖、血脂、血清胰岛素水平和HOMA-IR的关系。构建高脂饮食诱导的胰岛素抵抗SD大鼠模型,外源性Spexin腹腔注射8周,观察其对大鼠体重、血糖、血清胰岛素水平和HOMA-IR的影响,SD大鼠扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹术观察Spexin对GIR、GRd、HGP的影响。构建Hep G2-IR细胞模型,不同浓度Spexin刺激Hep G2-IR细胞观察培养液葡萄糖浓度变化。构建Hep G2-sp Cas9-Spexin-g RNA细胞稳定株,观察Spexin基因沉默后对Hep G2细胞糖异生的变化。体外和体内水平观察糖异生信号通路中重要转录因子Fox O1、PGC-1α的表达及糖异生关键酶PEPCK、G-6-Pase的表达。结果:Spexin在人大多数内分泌组织均呈高表达,在人主要脏器和组织腺体的上皮细胞呈高表达,而在人肌肉和结缔组织呈低表达,Spexin主要在细胞浆内表达。T2DM患者中血清Spexin水平较正常血糖组明显下降,且与血糖、血脂和HOMA-IR显著负相关。HFD诱导SD大鼠12周建立IR动物模型,Spexin腹腔注射8周显著降低HFD组大鼠体重、空腹胰岛素水平,并改善HOMA-IR。钳夹试验显示Spexin显著增加HFD组SD大鼠GIR,抑制HFD组大鼠肝葡萄糖输出。Hep G2-IR细胞模型中细胞浆Spexin表达明显下降,且Spexin可呈剂量和时间依赖性地抑制Hep G2-IR细胞糖异生。沉默Spexin基因后,Hep G2细胞糖异生增强。Spexin改善HFD诱导IR大鼠肝脏脂肪变性。Spexin可在体外和体内水平抑制Fox O1、PGC-1α、PEPCK、G-6-Pase的表达,增加p-Fox O1 Ser256表达,使Fox O1磷酸化失活增强。结论:Spexin广泛分布于人体各个正常组织中,尤其在内分泌组织、主要脏器组织的上皮细胞呈高表达。血清Spexin水平与血糖、血脂和HOMA-IR显著负相关。外源性Spexin干预可显著降低HFD诱导SD大鼠体重、空腹胰岛素水平和HOMA-IR,改善HFD组大鼠IR,并抑制肝葡萄糖输出。Spexin可呈剂量和时间依赖性地抑制Hep G2-IR细胞糖异生,沉默Spexin基因Hep G2细胞糖异生增加。Spexin可能通过抑制Fox O1/PGC-1α介导的糖异生信号通路调控糖异生。