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背景：遗传性视神经萎缩性疾病主要分为3类：1.Leber’s遗传性视神经病变(Leber’sHereditaryOpticNeuropathy)；2.常染色体遗传性视神经萎缩(AutosomalHereditaryOpticAtrophy)；3.伴有神经变性性疾病的视神经萎缩(OpticAtrophyWithInheritedNeurodegenerativeDiseases)。
常染色体显性视神经萎缩(Autosomaldominantopticatrophy，ADOA)是遗传性视神经萎缩的最常见的形式。已有4个位点报道与ADOA的发病有关：OPA1，OPA2，OPA3，和OPA4。在这4个位点之中，只确定了OPA1基因。90％的ADOA发病与OPA1基因的突变有关，目前已报道的突变位点有60个。虽然OPA1是一个核基因，但它编码一个发动蛋白相关蛋白，这种蛋白会进入线粒体中。在线粒体融合的进化和功能上，发动蛋白家族是非常保守的。
Leber’shereditaryopticneuropathy(LHON)是一种少见的视神经病变，成亚急性发病，11-30岁男性常受累。遗传学发病机制为线粒体DNA(mtDNA)的点突变，大约90％的患者存在线粒体DNA的11778，14484或3460点突变。一个人的线粒体DNA绝大部分来源于母亲，所以这种突变实际上是来源于母亲(母系遗传)，但作为携带者的母亲却很少发病，目前还没有确切的解释来说明这一问题。当一位患者确诊此病后，没有办法去预测他们的亲属或后代是否会患此病。
在这篇论文中，我们研究了1个非常独特的ADOA家系及一个临床上诊断为LHON的家系，ADOA患者除视神经萎缩外，还伴有进行性感觉神经性耳聋和近视。导致这一综合征的OPA1基因的改变为R445H错义突变，而且是唯一与这种综合征有关的OPA1突变。由于ADOA与LHON在临床表型上的相似，我们也对这个LHON家系进行了OPA1基因的筛查，通过对这两个家系的研究，帮助我们更好理解OPA1突变所导致的表型的改变。对于OPA1蛋白的进一步研究，将使我们对视神经萎缩的病理生理有更深入的理解，找到治疗和预防遗传性视神经萎缩所导致的视力丧失的有效方法。
目的：对一常染色体显性遗传视神经萎缩家系(ADOA)及一个Leber’s遗传性视神经萎缩家系进行相关基因的遗传学研究，确定导致这两个家系致病基因。
方法：1.对一个两代的高加索人ADOA家系和一个LHON家系进行临床检查，主要的眼科检查包括：最好矫正视力测量、视野检、，眼球运动能力评估、色觉和眼底检查。所有患者都要进行听力检测，主要包括：纯音听阈均值评估，感觉声音阈值和每只耳的语言辨别率测定。
2.采用将家族史和眼科检查及诊断相结合的方法对此家系进行系谱分析，确定其遗传方式。
3.从家系成员的外周血中抽取静脉血10ml，应用PAXgeneBloodDNAKit进行基因组DNA提取。
4.连锁分析：选择OPA1基因位点上下共4个荧光标记的短片断重复序列多态性标记物(STRs)，进行ADOA家系的基因型确定。
5.OPA1基因测序：(1)根据OPA1基因编码外显子序列应用Primer3软件设计引物。(2)应用多聚酶链式反应(polymerasechainreaction，PCR)扩增OPA1基因编码外显子序列。(3)应用QIAquick()GelExtractionKit从胶中纯化PCR产物。(4)应用CEQDYCSQuickStartKit，引物为测序引物进行测序反应。(5)应用BeckmanCEQ8000Sequenser进行测序。
结果：1.ADOA患者临床检查结果：年龄11～44岁，2男2女，视力0.6～0.2。所有的患者都表现为视盘苍白，最年轻的患者视盘苍白程度较轻，但其母亲较重，而且他们都有一定的色觉障碍。近视为所有患者共有的屈光障碍，表现为进行性加重，直到成年。先证者听力测试表现为进行性的耳聋，从轻度到重度。LHON患者临床检查结果：年龄17-45岁，4个患者全部为男性，视盘苍白伴有色觉障碍。
2.应用OPA1基因周围多态性DNA荧光标记物发现有连锁点的标记物位置。结合临床表型进行遗传共分离分析，从ADOA家系可看到在OPA1基因附近的荧光标记物有明显的连锁。
3.ADOA患者测序结果发现OPA1基因第14外显子1334G＞A位点有一个错义突变，这一突变发生于密码子445，位于OPA1基因的GTPase区。LHON患者OPA1基因筛查未发现有意义突变点。
结论：R455H突变与视神经萎缩和耳聋有着密切的关系。LHON发病与OPA1基因突变无明显关系。