论文部分内容阅读
Wnt信号通路在小鼠皮肤及其附属器官的发育和代谢过程中扮演着重要的角色。Wntless(Wls)是近年来发现的一个Wnt配体转运蛋白,协助Wnt蛋白的分泌,是Wnt信号通路的重要成员。Wls在哺乳动物发育及人类疾病形成进程中的作用受到了广泛的关注,但对其功能的研究仍然不尽完善。本文利用表皮特异表达的K14-cre,敲除了小鼠的Wls基因,并以此为模型,系统地研究了Wls在毛囊发育与毛发循环,以及出生后表皮代谢中的功能。研究发现,K14-cre;Wlsc/c小鼠毛囊发育起始(intiation)受损,表现为毛囊基板减少。相应地,毛囊数量也随之减少。随后的毛发循环也因为Wls的敲除而受到严重影响,导致毛囊提前退化并无法再度进入生长期。与此同时,敲除小鼠的表皮发育并未受到显著影响,但出生后的表皮代谢出现异常。在分子水平上,Wls敲除导致了?-连环蛋白(?-catenin)依赖型的经典Wnt信号通路活性受损。通过比较K14-cre;Wlsc/c小鼠和K14-cre;?-cateninc/c小鼠的表型,我们发现二者呈现出高度相似性。这些数据表明Wls通过介导Wnt/?-catenin信号通路来实现对毛囊发育与毛发循环调控。与此同时,本文分析了转录因子Foxp1在棕色脂肪组织形成与代谢中的作用。Fox蛋白超家族的成员众多,它们参与调节着多种器官和组织的发育与代谢。Foxp1是Fox蛋白家族的成员之一,已知其在调节神经系统发育,毛发循环,免疫调节等方面发挥重要作用。已有研究表明Fox蛋白家族的某些成员参与调节脂肪组织的形成与功能,但是Foxp1在脂肪组织中的作用尚不明确。我们通过细胞生物学实验以及Foxp1条件型敲除小鼠模型的表型分析发现,Foxp1是抑制棕色脂肪组织形成和功能的重要因子。用脂肪细胞特异表达的AP2-cre将Foxp1敲除以后,突变体小鼠棕色脂肪组织扩大,机体耗氧量增加,而机体用于储存能量的白色脂肪组织相应减少。在分子机制方面,Foxp1可以直接结合到棕色脂肪相关基因的启动子区域。同时Foxp1也可以与转录因子PRDM16结合,并拮抗其功能,起到抑制棕色脂肪组织的形成与功能的作用。