【摘 要】
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LFY是一种叶酸和多聚糖共价结合的具有抗肿瘤细胞活性的化合物,对富含叶酸受体的肿瘤细胞具有明显的靶向并抑制作用,但LFY本身的体内生物半衰期较短.鉴于肺癌细胞中过度表达
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LFY是一种叶酸和多聚糖共价结合的具有抗肿瘤细胞活性的化合物,对富含叶酸受体的肿瘤细胞具有明显的靶向并抑制作用,但LFY本身的体内生物半衰期较短.鉴于肺癌细胞中过度表达叶酸受体,LFY可通过受体途径进入肺癌细胞,故考虑用肺靶向性微球包载LFY,并在静注后能快速准确地在肺中聚集并释放LFY,从而起到有效的抑瘤效果.该论文分三部分进行研制.第一部分用乳化聚合法分别制备明胶微球、葡聚糖交联明胶微球和海藻酸钙微球,通过光学显微镜和电镜观察微球的形态、粒径大小和分布、溶胀率.结果显示,用三种不同的材料均可制得圆整、均匀分散、粒径在7~15μm范围内的微球,但微球的溶胀率差别较大,分别为5.06、1.96、1.45.光学显微镜下观察微球的动态溶胀过程时发现,微球在5分钟后均达到溶胀平衡,明胶微球和葡聚糖交联明胶微球有球形变形或破裂现象,海藻酸钙微球则保持圆整球形.第二部分用单因素考察和均匀设计法来筛选和优化LFY海藻酸钙微球的处方和工艺,以球形、粒径大小、粒径分布、溶胀率、药物释放作为考察指标,并用SAS和Statistica5.0两种统计软件进行统计分析.第三部分用小鼠尾静脉注射放射性标记微球的方法进行微球体内组织分布和药动学研究.结果显示,2分钟时即有83.18％微球聚集在肺中,而5分钟时每克肺中聚集微球数量最多,随后肺中微球量逐渐降低.肺的AUC值显著高于血和肝(肺1.5184×10<6>>肝7.3463×10<4>>血2.0116×10<4>),表明微球具有明显的肺靶向作用.用肺组织病理切片观察给药后微球对肺的损伤,发现微球静注后立即部分梗阻于肺毛细血管,使局部区域供血不足和血循环缓慢,导致局灶肺不张如肺泡囊陷或扩张;24小时后局灶肺不张现象加重;48小时后局灶肺不张现象和充血现象基本消失.病理切片结果表明,微球对肺部的损伤是局部的和可逆的,可随着微球从肺中消除而消失,微球不会对肺组织产生严重的病理反应.
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