第一部分：阿托伐他汀治疗肺动脉高压随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究目的：已有多个动物实验结果表明阿托伐他汀可预防和/或逆转肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)。然而,阿托伐他汀治疗PH患者的有效性及安全性尚不明确。本研究旨在研究阿托伐他汀治疗PH患者的有效性及安全性。方法：采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究设计。纳入动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)及无手术适应症的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者共220例。PAH包括：特发性肺动脉高压；先天性心脏病相关性肺动脉高压(无介入或/和手术指征或者介入或/和手术后至少五年)；结缔组织病相关性肺动脉高压。采用区组随机化方法将患者随机分入阿托伐他汀组(112例)及安慰剂组(108例)。两组患者在常规治疗的基础上接受初始剂量为10mg/d的阿托伐他汀或安慰剂(购于北京嘉林药业有限公司)治疗24周。本研究主要观察指标：6分钟步行距离；次要观察指标：Borg呼吸困难指数、世界卫生组织(World Health Organization, WHO)肺动脉高压功能分级、右心导管血流动力学指标、出现临床恶化(死亡、肺移植或心肺联合移植、因PH住院或者必须加用其他的肺动脉高压靶向药物如波生坦、西地那非等)的时间。疗效采用意向性分析。结果：与安慰剂组比较,阿托伐他汀组患者低密度脂蛋白水平显著降低,经安慰剂校正的治疗效果为-0.4mmol/L(95%可信区间：-0.6～-0.2 mmol/L, P<0.0001).与基线相比,阿托伐他汀组与安慰剂组6分钟步行距离分别下降16.6和14.1 m。阿托伐他汀并不改善PH患者6分钟步行距离,经安慰剂校正6分钟步行距离为-2.5m(95%可信区间-38～33 m,P=0.96)。与安慰剂比较,阿托伐他汀组Borg呼吸困难指数及WHO肺动脉高压功能分级均未得到显著改善。阿托伐他汀组与安慰剂组患者右房平均压、肺动脉平均压及肺血管阻力均较基线增加,心指数及混合静脉血氧饱和度均较基线降低,两组比较均无显著差异(P均>0.05)。与安慰剂组比较,阿托伐他汀不推迟临床恶化(P=0.98)。结论：阿托伐他汀(10 mg/d,6个月)治疗不改善PAH及慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的运动耐量、WHO肺动脉高压功能分级及血流动力学指标。第二部分：西地那非治疗不同类型先天性心脏病相关性肺动脉高压前瞻性、多中心临床研究目的：先天性心脏病三尖瓣前分流(如房间隔缺损)和三尖瓣后分流(室间隔缺损及动脉导管未闭)所导致肺血管病变的严重程度及病理生理机制存在差异。这些差异可能潜在地影响西地那非的治疗效果。本研究旨在评价与比较西地那非对房间隔缺损、室间隔缺损及动脉导管未闭相关性肺动脉高压的有效性与安全性。方法：采用前瞻、开放、多中心研究设计。本研究共纳入先天性心脏病相关性肺动脉高压患者55例,根据分流部位的不同分为房间隔缺损组(n=15)、室间隔缺损组(n=24)及动脉导管未闭组(n=16)。所有患者在常规治疗的基础上接受西地那非(25mg/次,每日3次)治疗12周。本研究主要观察指标：6分钟步行距离；次要观察指标：世界卫生组织(World Health Organization,WHO)肺动脉高压功能分级、动脉血氧饱和度及右心导管血流动力学指标。结果：经过西地那非治疗后,房间隔缺损组6分钟步行距离从377.2±68.7 m增加至436.0±70.4 m(P<0.001)；室间隔缺损组从371.2±66.0 m增加至413.7±83.1 m(P=0.006)；动脉导管未闭组从384.3±90.2 m增加至440.9±71.8 m(P=0.006)。房间隔缺损组WHO肺动脉高压功能分级有改善的趋势(P>0.05)；室间隔缺损组从2.3±0.4级降至1.8±0.6级(P=0.002)；动脉导管未闭组从2.3±0.6级降至1.8±0.5级(P=0.029)。仅房间隔缺损组动脉血氧饱和度较基线显著增加(P<0.05),其他两组有增加的趋势(P>0.05)。房间隔缺损组肺血管阻力较基线下降30.89%至921.7±384.0 dyn·s·cm-5(P<0.001)；室间隔缺损组较基线下降24.76%至1377.5±682.9 dyn·s·cm-5(P<0.001)；动脉导管未闭组较基线下降31.72%至1495.5±759.9dyn·s·cm-5(P=0.046)。各组肺血流指数均较基线显著改善,差异有统计学意义(P均<0.05)。与基线比较,各组右房平均压、体循环阻力及体循环动脉平均压均未见显著变化(P均>0.05)。三组患者6分钟步行距离、WHO肺动脉高压功能分级、动脉血氧饱和度及血流动力学指标治疗前、后的变化值比较无显著差异(P均>0.05)。三组不良事件的发生率相似。结论：西地那非治疗房间隔缺损、室间隔缺损及动脉导管未闭相关性肺动脉高压安全、有效。第三部分：靶向药物治疗时代特发性肺动脉高压患者预后的研究目的：接受传统治疗的中国特发性及家族性肺动脉高压患者1年、2年、3年和5年生存率分别为68.0%、56.9%、38.9%及20.8%。肺动脉高压靶向药物治疗于2006年引入中国。西地那非已成为中国肺动脉高压的一线治疗药物。然而,目前尚不明确靶向药物治疗时代中国特发性肺动脉高压患者的临床特征、预后及其影响因素。西地那非能否改善患者预后尚无明确证据。方法：纳入2006年3月至2009年11月期间在阜外心血管病医院肺血管病诊治中心新诊断且可随访到的成人(年龄≥18岁)特发性肺动脉高压患者共90例。本研究分析90例患者基线及随访资料以研究特发性肺动脉高压患者临床特征、预后及其影响因素。为研究西地那非治疗对特发性肺动脉高压患者生存的影响,从90例患者中排除下列患者进行亚组分析：①在确诊性导管检查时未行急性肺血管反应试验或肺血管反应试验阴性,但是随访期间接受钙离子通道阻断剂且未接受肺动脉高压靶向药物治疗的患者；②接受其他肺动脉高压靶向药物治疗、转换靶向药物治疗或联合靶向药物治疗的患者。根据是否接受西地那非治疗将剩余71例患者分为西地那非组(48例)及对照组(23例)。结果：总体人群(90例)分析显示：中国成人特发性肺动脉高压患者男女比例为1：1.7。从症状出现到确诊的平均时间为38月。确诊时世界卫生组织(World Health Organization, WHO)肺动脉高压分级为Ⅲ/Ⅳ的患者51例(56.7%)。85例患者行急性肺血管反应试验,其中9例(10.6%)急性肺血管反应试验阳性。90例患者中,20例(22.2%)接受过钙离子通道阻断剂治疗。59例(65.6%)随访过程中接受过肺动脉高压靶向药物治疗,其中48例(81.4%)接受西地那非单药治疗。90例患者1年、2年及3年的生存率分别为84.1%(95%可信区间：76.5%～91.7%),73.7%(95%可信区间：62.7%-84.7%)及70.6%(95%可信区间：58.6%-82.6%),显著高于根据美国国立卫生院生存公式计算而来的预测生存率(分别为67.7%,55.9%,及47.0%)。未接受肺动脉高压靶向药物治疗的31例患者1年、2年及3年的实际生存率分别为67.0%,57.5%及49.3%,与美国国立卫生院生存公式计算的预测生存率相似(分别为67.0%,55.0%及46.0%)。单因素COX分析显示,预后不良的因素包括确诊年龄小、低体重、运动受限(6分钟步行距离短)、氨基末端脑钠肽前体升高、混合静脉血氧饱和度及心输出量降低、心包积液、右房平均压及肺血管阻力增高、未接受肺动脉高压靶向药物治疗。多因素COX分析显示,确诊年龄小、低体重、心包积液及未接受肺动脉高压靶向药物治疗是影响预后的独立危险因素。71例患者亚组分析结果显示：西地那非组与对照组患者基线资料比较均无统计学差异(P均>0.05)。然而,西地那非组患者的生存率显著高于对照组：西地那非组1年、及3年的生存率分别为91.35%及78.01%；而对照组1年及3年的生存率分别为64.93%及37.87%(P<0.05)。根据WHO肺动脉高压功能分级将患者分为I/II级和Ⅲ/Ⅳ级两层,结果显示西地那非组生存率均显著高于对照组(P<0.05)。结论：肺动脉高压靶向治疗时代下,中国特发性肺动脉高压患者的预后已经得到改善。西地那非改善特发性肺动脉高压患者预后。