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背景:大量研究发现,高血压、糖尿病、血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平升高和低叶酸血症(low folate status, LFS)是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的独立危险因素,高血压和高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)在导致CVD危险性增加方面存在显著的协同作用,如能在有效控制高血压患者血压水平的同时,降低其血浆tHcy和血糖水平,提高血清叶酸水平,将会显著降低CVD的发生和死亡风险,其临床意义和公共卫生学意义都是重大而深远的。目的:调查高血压人群中HHcy和低叶酸血症的患病率,并从基因单个位点、基因-环境交互作用的角度深入探讨了MTHFR C677T基因多态性、性别、血肌酐、HDL等对高血压人群中HHcy和低叶酸血症患病率的修饰效应,MTFHR C677T基因多态性分别与性别、血肌酐和HDL在促进HHcy和低叶酸血症发生方面的交互作用;探讨马来酸依那普利叶酸片降低空腹血糖水平的疗效,以及补充叶酸与高基线血糖水平对促进血糖水平下降间的交互作用。方法:本研究为多中心、随机双盲、平行对照的临床研究,共计在北京、哈尔滨、沈阳、西安、南京和上海六个地区入选了480名年龄在18～75岁的轻中度原发性高血压患者,随机接受了依那普利片10mg(对照组)、马来酸依那普利叶酸片(Enalapril Maleate-Folate Tablets, EMFT)依那普利10mg+叶酸0.4mg(低叶酸组)和依那普利10mg+叶酸0.8mg (高叶酸组),每日1次,持续56天的治疗。分别测定了基线、治疗后第2、第4、第6和第8周的血压,测定了基线、第4和第8周的血浆tHcy和血清叶酸水平,测定了治疗前后血糖、血脂、肝肾功能和血尿常规,并于基线进行了面对面的流行病学调查、测量了身高、体重等指标。剔除最终不符合入选标准(18人)和基线血浆Hcy等指标缺失者(6人)共计24人,资料完整、实际进入最终分析者456人。结果:⑴、该研究人群中,血浆tHcy水平为15.1±11.2μmol/L,其中男性18.8±14.5μmol/L,女性12.4±6.6μmol/L,男性显著高于女性。。⑵、本次研究的高血压人群HHcy(tHcy>10μmol/L)患病率为73.5%,男性(91.3%)显著高于女性(60.0%),显著高于一般人群,且无北高南低的区域性差异。⑶、该研究人群中MTHFR C677T多态性T等位子频率为50%;该高血压人群血浆tHcy水平与年龄、血肌酐水平存在显著的正相关,其中携有TT基因型、年长者、男性和较高血肌酐水平人群的血浆tHcy水平和HHcy患病率显著高于其对照人群。携有MTHFR 677TT基因型的男性、或TT基因型且年龄较大,或较高血肌酐水平的TT基因型人群,其血浆tHcy水平和HHcy患病率显著高于各自的对照人群。⑷、该研究人群的血清叶酸水平为13.7±6.0nmol/L,其中男性12.4±5.5nmol/L,女性14.6±6.2nmol/L,男性显著高于女性。低叶酸血症患病率为36.8%,男性(47.4%)显著高于女性(28.8%)。⑸、MTHFR 677TT基因型、男性、较高血肌酐水平和较低HDL高血压人群中低叶酸血症患病率分别为50.9%、47.4%、42.9%和43.9%,显著高于MTHFR 677CC/CT基因型(29.8%/33.6%)、女性(28.8%)、较低血肌酐水平(30.4%)和较高HDL(29.8%)人群的低叶酸血症患病率。⑹、携有MTHFR 677TT基因型的男性高血压患者血清叶酸水平为10.7±4.6nmol/L,显著低于携有MTHFR CC/CT的女性(15.3±6.4nmol/L)高血压人群,前者低叶酸血症患病率为56.9%,显著高于后者23.4%的患病率(OR=3.9,95%CI:1.9～8.1,P<0.001);MTHFR 677TT基因型且血肌酐较高(肌酐≥68μmol/L)人群的血清叶酸为11.6±5.4nmol/L ,显著低于MTHFR 677CC/CT基因型且血肌酐较低人群(肌酐<68μmol/L)的叶酸水平(14.6±6.0nmol/L),前者低叶酸血症患病率为52.2%,显著高于后者(26.4%) (OR=2.5,95%CI:1.2～5.2,P=0.016);MTHFR 677TT基因型且HDL<1.26mmol/L高血压个体的血清叶酸水平为10.6±2.7nmol/L,显著低于MTHFR 677CC/CT基因型且HDL≥1.26mmol/L的高血压人群(15.1±6.4nmol/L),前者低叶酸血症患病率为55.6%,显著高于后者24.0%的患病率(OR=3.5,95%CI:1.5～8.2,P=0.003)。⑺、在总人群中三组治疗前后血糖下降值分别为-0.03±0.87 mmol/L、0.03±0.97mmol/L、-0.02±0.95mmol/L,组间差异均无统计学意义。在对总人群按基线FPG≥6.1mmol/L分层后发现,在正常血糖人群中,三组间治疗前后血糖水平变化值差异无统计学意义,但在高血糖人群中,三组间治疗8周后血糖水平分别下降0.23±1.30 mmol/L、0.39±1.44 mmol/L和0.80±1.20mmol/L,高叶酸组显著多于对照组,而低叶酸组与对照组比较,差异无统计学意义,三组间的血糖下降的幅度呈现出一定的剂量-效应趋势。⑻、在高血压合并高血糖人群中,每日补充0.4mg叶酸与基线血糖水平间对空腹血糖水平下降值呈现出显著的协同作用,校正年龄、性别、BMI和研究中心等混杂因素的影响后,其β±SE为-0.6±0.2(P=0.002);对于高血压合并高血糖人群每日补充0.8mg叶酸,重复上述分析,同样可观察到两者间显著的协同作用,其β±SE为-0.8±0.2(P<0.001);将低叶酸组和高叶酸组人群合并后,重复上述的分析,结果同样显示了补充叶酸与基线高血糖对促进高血压合并高血糖人群空腹血糖下降显著的协同作用,其β±SE为-0.7±0.2(P<0.001)。结论提示:中国原发性高血压人群中血浆tHcy水平显著高于一般人群,合并HHcy和低叶酸血症具有普遍性。MTHFR 677TT基因型、男性、较高年龄和较高血肌酐水平对血浆tHcy和血清叶酸水平具有显著的修饰效应,是诱导HHcy和低叶酸血症发生的危险因子。MTHFR 677TT基因型与男性、较高年龄、较高血肌酐或较低HDL水平在导致HHcy和低叶酸血症方面具有显著的协同作用。对高血压合并高血糖人群给予马来酸依那普利叶酸片,可以有效促进其空腹血糖水平的下降,高叶酸组的降糖疗效更为显著。