背景:肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是临床恶性肿瘤化疗的主要障碍,也是乳腺癌患者化疗失败,复发转移的主要原因。原发性乳腺癌对化疗比较敏感,大多数初治患者应用结构和机制不同的各类细胞毒药物获得缓解,但往往缓解率高,缓解期短,并且绝大多数产生了(MDR)。因此多药耐药的产生机制和逆转方法的研究成为科学家们的研究重点。MDR发生机制复杂,除mdrl基因过表达这一主要因素外,细胞信号通路与肿瘤多药耐药的关系成为MDR机制和逆转治疗的新亮点。细胞内最重要的信号传导通路包括MAPK和P13K/Akt通路,是调节细胞存活、生长、增殖的主要通路,由于P13K在诸多信号传导途径中的中心地位,P13K/Akt信号通路与细胞多药耐药表型的关系备受关注。 PTEN是近年来新确定的唯一具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制基因,是p53后时代最重要的抑癌基因。PTEN具有脂质磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性,主要通过抑制P13K/Akt细胞信号传导通路发挥其抑癌作用。P13K/Akt信号通路是导致细胞存活的重要通路,Akt是这一通路中的关键因子,通过改变多种蛋白底物的磷酸化状态抑制细胞凋亡诱导细胞存活。现已证实,多种人类的恶性肿瘤细胞中存在着PTEN基因的突变和缺失。乳腺癌中PTEN基因的同源性缺失率高达30%～50%,蛋白表达缺失更是乳腺癌的常见事件,提示PTEN在乳腺癌的发生发展过程中发挥着重要作用,但目前PTEN蛋白在乳腺癌中的表达和临床意义还未确定,许多研究结果仍存在争议和相互矛盾。PTEN失活必然导致P13K/Akt通路活化,特别是表现为Akt的磷酸化水平的异常增高。虽然Akt在体外培养细胞中的研究很多,但是Akt特别是活化型的磷酸化的Akt在乳腺肿瘤组织中的表达检测还少有研究。 实验证明表达野生型PTEN的细胞对常用化疗药物的敏感性明显高于PTEN缺失的细胞,体外转染野生型的PTEN也可增加膀胱癌和前列腺癌细胞对化疗药