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目的:基于FAERS数据库数据,通过对替加环素上市后不良事件检测和分析进行安全性再评价,进而发现风险信号,并对有意义的风险信号凝血障碍进行临床研究评估,为临床用药监护提供依据。方法:1.采用回顾性研究方法,对2016年至2018年第3季度美国FAERS数据库中报告的以替加环素为首要怀疑药物的不良事件进行统计分析,并采用报告比值比法挖掘风险信号。2.基于FAERS风险信号挖掘结果,凝血障碍上报的事件数较高,且能产生风险信号。凝血障碍若未能及时发现,可导致患者病情加重,严重时威胁患者生命。凝血障碍可由凝血指标反映,因此将凝血指标异常作为重点研究不良事件。利用医院信息系统及美康合理用药监测系统筛选出2016年1月至2018年9月入我院治疗,并使用替加环素的病例,观察患者使用替加环素后是否发生凝血指标异常,并比较用药前后白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、纤维蛋白原(FBG)、凝血酶原时间(PT)、部分激活凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT),血清总胆红素(TBIL)、肾小球滤过率(eGFR)水平的差异。再根据患者是否发生凝血指标异常,利用二分类Logistic回归分析筛选替加环素导致凝血指标异常的危险因素。结果:1.FARES数据库中,共涉及227例替加环素不良事件报告,男性108例(47.6%),女性83例(36.6%),另36份报告未报到性别;报告国家以美国、中国、意大利、日本、法国为主;不良事件的临床表现排名前五位的分别为药物无效(drug ineffective)(21例次,4.7%)、死亡(death)(20例次,4.5%)、脓毒症(sepsis)(14例次,3.1%)、急性胰腺炎(pancreatitis acute)(11例次,2.5%)、凝血障碍(coagulopathy)(10例次,2.2%);累及系统器官主要为全身性疾病及给药部位各种反应(general disorders and administration site conditions)(89例次,19.9%)、各类检查(investigations)(58例次,13.0%)、胃肠系统疾病(gastrointestinal disorders)(54例次,12.1%)、感染及侵染类(infections and infestations)(51例次,11.4%)、血液及淋巴系统疾病(blood and lymphatic system disorders)(45例次,10.1%);导致死亡、住院或住院时间延长、威胁生命、致残的比例为57.2%。2.通过FARES分析,将替加环素对凝血指标的影响进行临床研究。本部分共纳入123例合格病例进行分析,其中男性89例(72.4%),女性34例(27.6%);平均年龄57.4±18.4岁。患者使用替加环素后,各时间段FBG水平与用药前相比呈显著性降低(P<0.05);PT、APTT、TT明显延长(P<0.05);PLT水平无明显改变(P>0.05)。同时患者WBC水平用药前后无明显差异(P>0.05),CRP、PCT用药后较用药前差异显著(P<0.05),总体WBC、CRP、PCT用药后低于用药前,患者感染状态较用药前改善;用药前后患者ALT改变无统计学差异(P>0.05),TBIL变化显著(P<0.05),用药后高于用药前;eGFR值用药前后差异有统计学意义(P<0.05),且用药后eGFR更高,用药后患者肾功能好转。FBG、PT、APTT、TT发生异常的中位时间分别为用药后6.0天、4.0天、5.0天、6.0天。停药后4.0天(1-12天)患者凝血指标恢复正常或明显改善。Logistic分析发现,高剂量使用替加环素是发生凝血指标异常的危险因素(P<0.05,OR=2.825,95%CI 1.274-6.266)。结论:1.患者使用替加环素出现不良事件与其疗效关系较大,需按要求规范合理使用;除疗效相关不良事件外,凝血障碍为替加环素引起不良事件的重要因素,需关注替加环素对凝血功能的影响。2.患者使用替加环素后可导致FBG降低,PT、APTT、TT延长,且重点关注FBG的降低及APTT的延长。3.使用替加环素的患者多于1周内出现凝血指标异常,停药一周后凝血指标可恢复正常水平或显著改善。发现替加环素导致的凝血异常可先停药观察。4.替加环素使用剂量高于每天150mg是导致凝血指标异常的危险因素。