【摘 要】
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自然界中的生命形式多种多样。在约四十亿年的漫长演变过程中,基因突变和选择性环境压力的结合,在分子水平上展现着解决生物问题的最优进化方案。任何生命形式都能对外界环境的改变做出相对应的反应,以此来保证自身的生存和繁衍。这种基本生命活动中所体现的信号处理过程由细胞内信号转导网络实现。对生命本质理解的重要方面就是去探究这些信号转导网络是如何发挥功能的。同时,针对细菌方面的研究,在对社会有重大影响的领域中发
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自然界中的生命形式多种多样。在约四十亿年的漫长演变过程中,基因突变和选择性环境压力的结合,在分子水平上展现着解决生物问题的最优进化方案。任何生命形式都能对外界环境的改变做出相对应的反应,以此来保证自身的生存和繁衍。这种基本生命活动中所体现的信号处理过程由细胞内信号转导网络实现。对生命本质理解的重要方面就是去探究这些信号转导网络是如何发挥功能的。同时,针对细菌方面的研究,在对社会有重大影响的领域中发挥着关键作用,即在生物纳米技术和合成生物学、食品和药物工业应用、商业燃料生产和生物医学等领域中充当重要角色。本文将选择模式生物大肠杆菌为研究对象,针对其趋化信号转导网络开展综合性研究,该网络是研究复杂生物体中信号转导网络的范例模型。这里,我们在单细胞水平上阐释了趋化网络调控元件相互作用的协同效应,并进一步拓展了第二信使分子c-di-GMP对趋化影响的认知。本文关于趋化信号转导网络所开展的定量实验和计算模拟,促进了我们对信号转导网络设计规律及影响因素的理解,深化了对生命活动本质的认知。对于大肠杆菌趋化网络而言,以往通常在体外生化实验和群体水平上开展研究,平均化的实验结果不能精确描述其功能特性及作用机理。通过构建荧光共振能量转移FRET测量系统,我们成功实现在活体单细胞层次上实时观测趋化信号响应,进而对趋化网络重要调控元件磷酸酶CheZ和响应调节蛋白CheY-P开展了系统性研究,揭示出CheZ与CheY-P相互作用的高协同性。并表明这种协同性会抑制细菌个体间的差异,使其CheY-P浓度得以分布在鞭毛马达响应区间中。由此,我们阐释了细菌趋化信号网络之所以具有鲁棒性和适应性的新机制。为加深对这种协同效应来源的分子层面机制的理解,通过对不同的CheZ突变体进行实验测量,我们确定了这种协同性的三个来源。一方面是CheZ作为二聚体蛋白具有内禀协同性;另一方面由于CheZ能同趋化受体簇处短链形式激酶CheAs相互作用而集聚在大肠杆菌受体簇处,从而增强其协同性;最后一方面是在大肠杆菌胞内拥挤环境中,CheY-P促进CheZ寡聚化,进而呈现协同性。这大大深化了我们对趋化网络协同性的认知,也为研究其他微生物趋化网络和复杂生物中的信号转导网络提供了新思路和新手段。在阐释趋化网络自身特性后,我们进一步对趋化调控影响因素第二信使分子c-di-GMP进行了针对性研究。细菌中普遍存在的第二信使分子c-di-GMP,以效应蛋白YcgR为介导会影响趋化网络输出端鞭毛马达运转,但其对趋化的影响缺乏系统性研究。在趋化网络下游输出层次上,通过在单细胞水平进行动态荧光观测,我们首次揭示了 c-di-GMP::YcgR在鞭毛马达处的动态交换特性,并进一步明确了其同趋化调控元件CheY-P间不存在显著性竞争结合。在趋化网络上游输入层次上,我们发现c-di-GMP对趋化网络剂量响应和刺激适应特性不造成显著性影响。由此,我们系统性阐释了 c-di-GMP对大肠杆菌趋化网络上下游的影响。在此基础上,从c-di-GMP水平上升所导致的大肠杆菌游动速度降低和转向频率减弱两个因素出发,我们利用大肠杆菌趋化网络粗粒化模型进行计算模拟,并结合微流实验揭示出c-di-GMP对其趋化运动的影响。我们揭示出即使在c-di-GMP浓度上升的情况下,大肠杆菌仍能在溶液环境中保持正常趋化运动能力的机制。从趋化网络自身协同性的揭示到外界因素第二信使分子c-di-GMP对趋化影响的阐释,研究维度由内而外、由表及里。对大肠杆菌趋化网络进行的系统性研究,为探索其它微生物趋化信号转导网络提供了有力支撑,也为研究其他复杂生命系统信号转导网络开拓了新方法。本文对大肠杆菌趋化信号转导网络的研究促进着我们对生命本质的理解,让我们看到生命背后的科学之美,让我们真正去赞赏生命。
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