随着抗菌药在兽医临床的大量使用甚至滥用,动物源细菌耐药性问题日趋严重,亟需开发新型动物专用抗菌药。截短侧耳素是Pleurotus mutilus（Clitopilus scyphoides）和Pleurotus passeckerianus（Clitopilus passeckerianus）产生具有骈合5-6-8三环的二萜类天然产物,对部分革兰式阴性菌、多数阳性菌及支原体有较强的抑菌活性,不易与其他抗菌药产生交叉耐药性,具有广泛的开发前景。研究人员对截短侧耳素进行了大量改造,通过在截短侧耳素C14号位侧链引入含硫醇的活性基团,得到了泰妙菌素、沃尼妙林和瑞他莫林三种上市药物,其中泰妙菌素和沃尼妙林为动物专用抗菌药。1,2,4-三氮唑是重要医药中间体,具有抗菌、抗炎、镇痛和抗癌等生物活性,广泛应用于新药研发。本研究以1,2,4-三氮唑环为连接臂,设计并合成18种截短侧耳素衍生物13a～13c,14a～14c,15a～15c,16a～16c,17a～17c和18a～18c。涉及酰化反应、自身缩合成环、磺酰化反应和亲核取代反应。通过重结晶和柱层析分离纯化,以傅里叶变换红外光谱仪（Fourier Transform Infrared Spectrometer,FT-IR）、高分辨质谱仪（High Resolution mass spectrometer,HR-MS）、核磁共振氢谱（Nuclear magnetic resonance,NMR）和碳谱对上述衍生物进行结构确证,18种衍生物均未见报道。研究了所得18种衍生物对金黄色葡萄球菌（S.aureus）ATCC 29213,临床分离金黄色葡萄球菌AD3和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）ATCC 43300的体外抑菌活性。衍生物对上述细菌最小抑菌浓度（Minimal Inhibitory Concentration,MIC）分别为0.0625～2μg/m L、0.03～0.25μg/m L和0.0625～1μg/m L。衍生物13a、14a、15b和16a的体外抗MRSA活性最佳,优于泰妙菌素,因而对该四种衍生物体外杀菌曲线进行了研究,结果表明衍生物13a在4×MIC时对MRSA产生了抑菌效果,但未能达到对完全清除,属时间依赖型抑菌药;衍生物14a、15b和16a在4×MIC时即可达到对MRSA的完全清除,属时间依赖型杀菌药。本论文以中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型初步研究了单剂量衍生物14a、16a的体内抗MRSA活性。结果表明肌肉内注射20 mg/kg剂量的14a、16a均能显著减少小鼠大腿肌肉中细菌数量,二者抗菌药效均优于泰妙菌素,其中衍生物14a活性优于16a。本论文进而以中性粒细胞减少小鼠体内感染模型初步研究了单剂量14a的体内抗MRSA活性,结果表明静脉注射30 mg/kg剂量14a治疗组的小鼠存活率为50%,高于同剂量泰妙菌素治疗组。本研究建立了高效液相色谱串联质谱（liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS）检测小鼠血浆中衍生物14a的方法。健康小鼠单剂量（10mg/kg）静脉注射14a,通过采集血浆样品,以Win Nonlin 5.2软件的非房室模型分析其药动学参数。结果表明衍生物14a消除半哀期(Elimination half life,T1/2)为0.40±0.08h,清除率（Clearance,CL）为5.73±0.38 L/h·kg,平均滞留时间（Mean Residence Time,MRT）为0.48±0.05 h,浓度-时间曲线下面积（Area Under the Concentration-Time Curve,AUC）为1.75±0.11 h·μg/m L。综合分析可知,衍生物14a属于快速消除药,体内吸收程度较低。