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基于刺激响应性的智能高分子材料在外源性(光、温度、超声和电压)或内源性(pH、糖、酶和氧化还原物质)刺激作用下,可发生可逆或不可逆的物理结构和/或化学性质变化。由于其广泛的应用领域,如催化、传感器、反应器、固定化酶、药物输送等,而得到了研究者的青睐以及长足发展。到目前为止,基于刺激响应聚合物的纳米系统(胶束、纳米凝胶、纳米“笼”和其他纳米组装体)已被深入设计和研究。当这些纳米体系作为药物载体时,基于嵌段共聚物的纳米胶束具有优异的性能,如易于制备和存储,提高抗癌药物的溶解度和体内循环时间,由于高渗透和长滞留(EPR)效应而使药物易在目标肿瘤组织中积累,因此得到了优先设计和研究。然而,聚合物胶束在其形成后的几个小时内会出现一个药物“突释”(载药量的20～30%)的现象。并且由于药物的扩散作用,载药胶束紧接着会经历一个药物缓慢释放的过程。另外,第二阶段中细胞内药物缓慢且少量的释放导致胞内药物的累积量低于可杀死癌细胞的水平。众所周知,癌变细胞内为偏酸性的微环境,例如内涵体(pH<6.8)和溶酶体(pH 4.5～6.5),并且癌变细胞内谷胱甘肽(GSH)或半胱氨酸的浓度为正常组织细胞的几倍以上。更重要的是,聚合物胶束类药物运输系统面临的另一个问题是聚合物胶束结构在低于其临界胶束浓度(CMC)或高浓度盐和剪切力的情况下易被严重破坏。到目前为止,最有效的策略是利用还原刺激可断裂的二硫键将胶束的壳或核交联,形成稳定的交联结构。鉴于聚合物胶束的优劣点以及癌细胞复杂的微环境,基于多重刺激响应性聚合物的核/壳交联型纳米胶束可作为抗癌药物最佳载体之一。(1)温度、pH、光和双氧化还原五重刺激响应壳交联聚合物纳米粒子的制备及其控释性能的研究本部分中,设计和制备了一种新型温度、pH、光和双氧化还原五重刺激响应壳交联(SCL)纳米粒子。通过原子转移自由基聚合(ATRP)和点击化学(CuAAC)合成结构明确的双亲性嵌段共聚物聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-邻硝基卞脂-聚甲基丙烯酸二茂铁甲酰氧基乙酯(PDMAEMA-ONB-PMAEFc)。该两嵌段共聚物在水溶液中自组装成大小均一的球形非交联型(NCL)胶束,然后通过PDMAEMA的氨基与N,N’-二溴乙酰基胱胺(BBAC)的溴发生季铵盐反应制备SCL胶束。SCL胶束在高温下收缩,酸性pH或低浓度的过氧化氢(H202)下膨胀,少量二硫苏糖醇(DTT)作用下解交联,DTT和紫外光照射时被破坏。通过动态光散射(DLS)、透射电子显微镜(TEM)、荧光光谱和紫外-可见光谱(UV-Vis)研究了 SCL胶束的多重刺激响应特性。由于交联网络的保护作用,NCL和SCL胶束的光响应行为具有明显差异。与单一刺激作用相比,多重刺激作用能更有效、更精确地触发和控制疏水性药物模型尼罗红(NR)的释放。该多重刺激响应性纳米粒子可能会为纳米技术和生物技术领域中的控制释放方面开创新一代的纳米载体。(2)基于四嵌段共聚物的温度、pH和还原三重刺激响应性内层交联聚合物胶束的制备及其药物释放的研究本部分中,设计和制备了温度、pH和还原三重刺激响应内层交联聚合物胶束,并作为纳米载体应用于药物输送和释放。通过ATRP、CuAAC反应和酯水解反应合成了四嵌段共聚物,聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸(PPEGMA-PDMAEMA-PNIPAM-PMAA)。该四嵌段共聚物在酸性水溶液中自组装成NCL胶束。通过季铵盐化或碳化二亚胺反应制备核交联(CCL)胶束、SCL胶束和壳-核双层交联(SCCL)胶束。以交联胶束作为抗癌药物阿霉素(DOX)的载体,当药物加入量为20%时,药物包封率分别达到59.2%、73.1%和86.1%。单一或多重刺激作用促进了 DOX的释放。MTT法验证了内层交联胶束具有良好的生物相容性,同时负载DOX的交联胶束对HepG2细胞的增殖具有明显抑制作用。具有三重刺激响应特性,较高载药量,优异稳定性和相容性的内层交联聚合物胶束作为智能纳米载体时,在药物输送系统领域并用于肿瘤治疗具有巨大的应用前景。