大脑是自然界最精密复杂的结构,是调节机体各项功能的最重要器官。哺乳动物的大脑皮层位于大脑的背外侧,是意识、精神、语言、学习、记忆等高级神经活动的基础。投射神经元是大脑皮层的基本功能单位,由胚胎期的神经前体细胞通过分裂和分化产生。因此,发育神经生物学的最重要任务之一是探究神经前体细胞是如何通过自我更新、分裂和分化过程构建复杂精致的大脑皮层。近年来,随着高通量测序数据的日益丰富以及各种生化和分子生物学技术手段的涌现,人们逐步认识到基因组能够转录出大量的长非编码RNA（Lnc RNA）。Lnc RNA可以与DNA、RNA、蛋白质等生物分子发生相互作用,从而调控干细胞增殖与分化,组织器官发育和疾病发生等重要过程。此外,许多长非编码RNA在成年和发育中的神经系统呈时空特异表达。因此,长非编码RNA很可能参与调控神经前体细胞的自我更新和分化过程,在大脑皮层发育过程中发挥关键作用。我们利用显微解剖技术分离出小鼠胚胎期10.5和12.5天发育中的大脑皮层（背侧前脑）,运用高通量测序手段,通过重构转录本以及序列比对和开放阅读框分数计算的方法鉴定出多达56732条长非编码RNA。为了筛选出参与调控神经前体细胞自我更新与分化等过程的长非编码RNA,我们使用已发表的小鼠胚胎期14.5天生发区VZ/SVZ、神经元迁移区IZ和神经元所在的CP区高通量测序转录组测序数据计算所有编码和非编码基因的表达量,并通过基于拓扑学距离的共表达分析和计算特异性分数的方法筛选出候选分子列表。此后,我们采用组织原位杂交实验筛选在胚胎期小鼠皮层区域特异表达的分子,用慢病毒感染的神经前体细胞悬浮培养技术筛选能够影响神经前体细胞自我更新的长非编码RNA。长链非编码RNA SenZfp在所有的候选Lnc RNA中格外引人注目:利用慢病毒感染的方式敲低神经前体细胞中的SenZfp的表达,神经球和细胞数目均显著增加。提示它可能抑制神经前体细胞的自我更新和增殖能力的功能。高通量转录组测序及组织原位杂交实验显示,SenZfp与其临近的编码基因Zfp536都特异地表达在小鼠胚胎期大脑皮层的生发区（VZ/SVZ）。在小鼠原代神经前体细胞中进行核质分离实验并测定RNA含量,结果表明超过80%的SenZfp在细胞核中定位。为了探究SenZfp在小鼠皮层发育中的作用,我们利用子宫内电穿孔技术敲低胚胎期皮层神经前体细胞内的SenZfp。免疫荧光染色结果显示,神经元从内向外迁移的过程出现明显阻滞,并且神经前体细胞自我更新能力得到增强。而利用CRISPR/Cas9原位激活SenZfp的表达,发现大脑皮层生发区PAX6和SOX2阳性细胞减少,即神经前体细胞的自我更新能力减弱。敲低Zfp536的表达能够引起神经前体细胞自我更新能力的增强,而过表达Zfp536电转能够引起细胞定位异常、神经前体细胞自我更新能力减弱。这些结果表明SenZfp和Zfp536具有类似的功能,即负调控神经前体细胞的自我更新。在N2a神经母细胞瘤中敲低或者用CRISPR/Cas9方法原位激活SenZfp表达,都可以观察到Zfp536的RNA和蛋白表达量随之降低或者升高。但是通过lnc RNA表达载体过表达SenZfp却无法上调Zfp536表达水平。随后利用RNA锚定（RNA tethering）和染色质捕获实验（3C）发现,SenZfp能够通过顺式的方式调控Zfp536的表达。最后,子宫内电穿孔实验中,过表达Zfp536能够拯救敲低SenZfp引起的神经前体细胞自我更新增强的现象。综上所述,长链非编码RNA SenZfp通过顺式激活Zfp536的表达负调控大脑皮层神经前体细胞的自我更新。