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目的:雷公藤性凉,味苦、辛,有大毒,广泛用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病,效果显著。但雷公藤有效成分亦为其毒性成分,雷公藤多苷的不良反应发生率约为58.1%,其中胃肠道不良反应发生率约为25.2%。逍遥散（宋·《太平惠民和剂局方》）疏肝健脾,在治疗胃肠疾病方面效果明显,为雷公藤临床增效减毒常用配药,但其效应机制尚待研究探讨。本研究通过观察雷公藤多苷致正常大鼠胃损伤和胶原诱导关节炎大鼠胃损伤模型胃黏膜IL-1β、TNF-α、NF-κB P65表达变化,对逍遥散配伍雷公藤多苷缓解胃肠不良反应机制进行初步研究,并对雷公藤多苷致胃损伤的中医病机特点进行初步分析。方法:研究一:24只SD大鼠随机分为正常组（n=8,A组）、雷公藤多苷组（n=8,B组）、雷公藤多苷+逍遥散组（n=8,C组）。大鼠适应喂养1周后,A组每天灌服生理盐水;B组每天灌服雷公藤多苷混悬液(37.5mg·kg-1);C组每天灌服逍遥散水煎液(19.270g·kg-1),1h后灌服雷公藤多苷混悬液,给药持续5周。观测各组大鼠一般状态、体重、摄食量;苏木素-伊红染色法（hematoxylin eosin,HE）观察各组大鼠胃窦病理变化;酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测血清白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平变化;免疫组化和实时荧光定量PCR法（Quantitative Real-time PCR,q RT-PCR）观测胃窦组织IL-1β、TNF-α、核因子NF-κB P65（Nuclear factor-cappa B P65,NF-κB P65）蛋白和m RNA表达。研究二:90只SD大鼠适应性喂养1周,除正常组大鼠（n=16,D组）外,其余大鼠均以牛Ⅱ型胶原和弗氏完全佐剂制备CIA大鼠模型。模型制备成功1周后,将成模大鼠随机分组:模型组（n=16,E组）、模型+雷公藤多苷组（n=16,F组）、模型+雷公藤多苷+逍遥散组（n=16,G组）。D组和E组大鼠每天灌胃等体积生理盐水,F组每天灌胃雷公藤多苷混悬液(9.375mg·kg-1),G组先灌胃逍遥散水煎液(19.270g·kg-1),1h后灌服雷公藤多苷混悬液(9.375mg·kg-1),连续用药6周。观察CIA大鼠成模情况和服用雷公藤多苷后的关节炎治疗效果、各组大鼠胃肠功能（体重、摄食量、血清D-木糖含量、小肠碳末推进率）、情绪状态（一般状态、行为学变化）;HE法观察各组大鼠胃窦病理变化;ELISA法测定大鼠血清IL-1β、TNF-α含量;免疫组化法及q RT-PCR法观察各组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65蛋白及m RNA表达。结果:研究一:1.各组大鼠胃窦病理形态A组大鼠胃窦组织细胞、腺上皮排列整齐,无毛细血管充血、水肿,未见肠上皮化生现象,黏膜固有层未见炎细胞或有少量炎细胞存在;B组大鼠胃窦组织细胞排列紊乱,腺上皮萎缩呈囊状,黏膜层变薄,毛细血管充血明显,细胞发生水肿现象,肠上皮化生明显,黏膜固有层内有大量中性粒细胞浸润,核分裂多见,核大深染,异型性明显,细胞增生、细胞凋亡与坏死明显;逍遥散用药后,大鼠胃窦组织病理形态有不同程度减轻。2.各组大鼠体重变化与A组比较,实验第14、21、28天B组大鼠体重增长缓慢（P＜0.05）;与B组比较,实验第28、35天C组大鼠体重增长明显（P＜0.05）。3.各组大鼠摄食量变化与A组比较,B组大鼠摄食量减少,尤其在实验第7、35天有统计学意义（P＜0.05）;与B组比较,C组大鼠摄食量均有增加趋势,尤其在实验第7、35天具有统计学差异（P＜0.05）。4.各组大鼠血清IL-1β、TNF-α含量变化与A组比较,B组大鼠血清中IL-1β、TNF-α含量明显升高（P＜0.05）;与B组比较,C组大鼠血清中IL-1β、TNF-α含量明显降低（P＜0.05）。5.各组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65积分光密度（Integrated optical density,IOD）值及阳性细胞数变化与A组比较,B组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB p65阳性细胞数及IOD值明显增加（P＜0.05）;与B组相比,C组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB p65阳性细胞数及IOD值明显降低（P＜0.05）。6.各组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 m RNA表达变化与A组比较,B组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB p65 m RNA表达明显增加（P＜0.05）;与B组比较,C组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB p65 m RNA表达均明显降低（P＜0.05）。研究二:1.各组大鼠胃窦病理形态D组大鼠胃窦腺上皮排列整齐,无毛细血管扩张及充血,未见肠上皮化生,黏膜固有层有少量炎细胞或无炎细胞浸润;E组大鼠胃窦可见少量毛细血管充血,炎细胞浸润;F组大鼠胃窦腺上皮萎缩变短,毛细血管扩张、充血,黏膜固有层炎细胞浸润,壁细胞明显减少或消失,肠上皮化生明显;G组大鼠胃窦腺上皮恢复整齐,毛细血管轻度扩张、充血,壁细胞基本恢复正常,偶有肠上皮化生出现。2.CIA大鼠服用雷公藤多苷后的关节炎治疗效果正常大鼠踝关节、滑膜未见或少见炎细胞浸润,软骨结构完整,未见增生;CIA模型大鼠关节间隙增宽,可见大量炎细胞浸润,软骨增生或发生坏死,关节面发生破坏。CIA大鼠服用雷公藤多苷6周后,上述病理改变皆有改善。大鼠AI评分:模型组大鼠明显高于正常组大鼠（P＜0.05）,F组及G组大鼠用药后AI评分均低于模型大鼠（P＜0.05）,且F组、G组之间AI评分无统计学差异（P＞0.05）。表明CIA大鼠服用雷公藤多苷后关节炎治疗效果良好。3.各组大鼠体重变化与D组比较,E组大鼠体重增长缓慢,尤其从第14天至实验结束,体重增长速度明显减慢（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠体重增长缓慢,尤其第42天最明显（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠从第14天开始,体重增加明显（P＜0.05）。4.各组大鼠摄食量变化与D组比较,E组大鼠除21天外,其余时间点摄食量均明显减少（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠各个时间点摄食量均有所减少,尤其第42天摄食量减少明显（P＜0.05）;与F组大鼠比较,G组大鼠各个时间点摄食量均有所增加,尤其第35、42天摄食量增加明显（P＜0.05）。5.各组大鼠血清D-木糖含量与D组比较,E组大鼠血清D-木糖含量明显降低（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠血清D-木糖含量明显降低（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠血清D-木糖含量明显升高（P＜0.05）。6.各组大鼠小肠碳末推进率变化与D组比较,E组与F组大鼠小肠碳末推进率明显降低（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠小肠碳末推进率明显降低（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠小肠碳末推进率明显升高（P＜0.05）。7.各组大鼠行为学改变7.1旷场实验7.1.1大鼠5min移动总距离与D组比较,E组大鼠5min移动总距离明显减少（P＜0.05）;E组与F组大鼠5min移动总距离无明显差异（P＞0.05）;与F组比较,G组大鼠28、42天5min移动总距离明显增加（P＜0.05）。7.1.2大鼠5min中央区移动距离与D组比较,E组大鼠5min中央区移动距离明显减少（P＜0.05）;E组与F组大鼠5min中央区移动距离无明显差异（P＞0.05）;与F组比较,G组大鼠14、28、42天5min中央区移动距离明显增加（P＜0.05）。7.2高架十字迷宫实验7.2.1大鼠5min开放臂停留时间与D组比较,E组大鼠5min开放臂停留时间明显减少（P＜0.05）;E组与F组大鼠5min开放臂停留时间无明显差异（P＞0.05）;与F组比较,G组大鼠14、28、42天5min开放臂停留时间明显增加（P＜0.05）。7.2.2大鼠5min进入开放臂次数与D组比较,E组大鼠5min进入开放臂次数明显减少（P＜0.05）;E组与F组大鼠5min进入开放臂次数无明显差异（P＞0.05）;与F组比较,G组大鼠28、42天5min进入开放臂次数明显增加（P＜0.05）。7.2.3大鼠5min封闭臂停留时间与D组比较,E组大鼠5min封闭臂停留时间明显增加（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠14、28天5min在封闭臂停留时间明显减少（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠28、42天5min在封闭臂停留时间明显减少（P＜0.05）。7.2.4大鼠5min进入封闭臂次数与D组比较,E组大鼠5min进入封闭臂次数明显减少（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠第14天5min进入封闭臂次数明显增加（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠28、42天5min进入封闭臂次数明显增加（P＜0.05）。8.各组大鼠血清IL-1β、TNF-α含量变化与D组比较,E组大鼠血清IL-1β、TNF-α含量明显升高（P＜0.05）;与E组比较,F组和G组大鼠血清IL-1β、TNF-α含量明显降低（P＜0.05）;F组与G组大鼠血清IL-1β、TNF-α含量无明显差异（P＞0.05）。9.各组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 IOD值及阳性细胞数变化与D组比较,E组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 IOD值及阳性细胞数明显增加（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 IOD值及阳性细胞数明显增加（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 IOD值及阳性细胞数明显减少（P＜0.05）。10.各组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 m RNA表达变化与D组比较,E组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 m RNA表达明显增加（P＜0.05）;与E组比较,F组大鼠胃窦组织IL-1β、TNF-αm RNA表达明显增加（P＜0.05）;与F组比较,G组大鼠胃窦IL-1β、TNF-α、NF-κB P65 m RNA表达明显降低（P＜0.05）。结论:1.雷公藤多苷可致正常大鼠和CIA大鼠胃损伤,伴随体重增长缓慢,摄食量减少,血清D-木糖含量降低,小肠碳末推进率下降,行为学自主活动能力下降,逍遥散对上述变化均有明显的调节作用。动物外观表现和血清D-木糖、小肠碳末推进率等胃肠动力指标变化及行为学情绪状态指标变化,结合逍遥散以方测证,说明雷公藤多苷所致胃损伤大鼠具有肝郁脾虚样特征表现。2.雷公藤多苷可致大鼠胃窦中炎症相关因子IL-1β、TNF-α、NF-κB P65异常表达。逍遥散可调节IL-1β、TNF-α、NF-κB P65异常表达,通过减轻炎症级联反应从而达到对大鼠胃黏膜的保护作用。