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研究目的癫痫是一种慢性脑部疾病,由多种病因引起,在不同种族、地区和年龄阶段的人群中都有发病,但青少年、儿童的发病率较高,近些年老年人的发病率呈上升趋势。癫痫是一项全球性的健康问题,长期频繁发作会对患者身心及智力造成严重影响甚至威胁生命,给患者及其家人带来沉重的负担。抗癫痫药物(antiepilepticdrugs,AEDs)目前在癫痫治疗中仍然是最基本和最重要的手段,癫痫患者需要长期规律服用。常用的AEDs包括丙戊酸(valproic acid,VPA)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)、苯巴比妥(phenobarbital,PB)以及苯妥英钠(phenytoin,PHT)等,上述4种药物被称为“传统一线抗癫痫药物”。VPA作为常用的一种广谱AEDs,对癫痫的失神发作、部分性发作和全身性发作都有较好的疗效[4],并且具有口服利用度高、副作用轻、成本低等优点[5],同时也可用于双向情感障碍、偏头痛等的治疗。除用作AEDs外,VPA作为短链脂肪酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACis)的代表药物,对组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)的抑制作用已被诸多文献报道。体外研究表明,VPA可在0.5～3 mM的浓度范围内发挥抑制HDAC的作用,细胞及动物水平实验证明VPA具有抑制多种恶性肿瘤生长、诱导肿瘤细胞分化和凋亡的作用。另外初步临床证据表明,在实体及血液类型的恶性肿瘤治疗过程中VPA可与细胞毒素、分子靶向药物以及电离辐射等联用发挥更强的抗肿瘤作用。同时,几项在大规模人群探究VPA与癌症发生风险相关性的研究中,部分结果也提示VPA可能具有降低癌症发生风险的作用,本研究通过山东省多中心健康医疗大数据平台的居民医保支付系统相关数据进行回顾性队列分析,在癫痫人群中探讨VPA暴露与癌症发生风险的相关性,判断VPA暴露是否降低癌症的发生风险。研究方法本研究设定的观察时间段为2012年1月1日至2017年12月31日。从山东省多中心健康医疗大数据平台抽取癫痫诊断时间在观察时间段内的人群,癫痫诊断时间依据就诊信息表中首次出现癫痫诊断的时间。根据纳入研究的癫痫人群是否存在VPA暴露分为暴露组和非暴露组,其中暴露组的VPA起始暴露时间以医保费用明细信息表中VPA的最早处方记录时间为准。接下来分别判定两组人群的癌症诊断者并确定诊断时间,本研究的癌症诊断设定为任何一种类型癌症的发生,癌症诊断时间以就诊信息表中首次出现癌症诊断的时间为准。下一步VPA暴露组筛选VPA起始暴露时间早于癌症诊断时间的患者;非暴露组筛选癫痫诊断时间早于癌症诊断时间的患者。本研究将性别、年龄、查尔森合并症指数(charlson comorbidity index,CCI)、患慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、患酒精相关疾病、CBZ长期暴露、PB长期暴露以及PHT长期暴露,共8个可能影响癌症发生风险的协变量纳入研究。以上变量中年龄以2017年为准进行计算;CCI所含疾病种类和权重以Quan等的更新结果为准;药物暴露时长定义为药物末次与首次处方记录的时间间隔,CBZ、PB和PHT三种AEDs的长期暴露定义为对应药物暴露时长在100天以上(含100天)。分析VPA暴露与非暴露组人群癌症总发病密度差异及相对危险度(relative risk,RR);应用Cox模型调整上述8个协变量后,分析VPA暴露组与非暴露组的癌症发生风险比(hazard ratio,HR);进行癌症总发病密度与VPA暴露时长(duration,D)、VPA剂量(prescription dose,PD)的线性趋势检验,其中VPA剂量以其处方数量表示。在暴露时长、VPA剂量分组分析的基础上筛选VPA暴露时长D≥100且剂量PD≥10的高暴露剂量人群,分组后进行暴露时长、剂量的线性趋势检验,应用Cox模型分析癌症发生风险与VPA暴露时长、VPA剂量之间的相关性。研究结果1.VPA暴露与非暴露组癫痫人群的基线特征2012～2017年间,居民医保支付系统共有3107人诊断为癫痫,筛选出符合条件的癫痫患者3021人。其中VPA暴露者1233人,非暴露者1788人,VPA的暴露比例为40.81%。VPA暴露与非暴露组人群的性别、年龄、CCI均分、患COPD比例、患酒精相关疾病比例以及PB长期暴露比例的差异均具有统计学意义(P<0.05)。2.VPA暴露与非暴露组人群的癌症总发病密度从3021名癫痫患者中筛选出符合条件的癌症诊断者50人,其中VPA暴露组27人,非暴露组23人。对应VPA暴露组人群癌症总发病密度为9.68/1000(6.03～13.33/1000)人年,非暴露组发病密度为 5.70/1000(3.37～8.03/1000)人年。经年龄调整后RR为1.46(0.85～2.53),提示VPA暴露与非暴露组人群癌症总发病密度的差异无统计学意义(P=0.173)。3.Cox模型分析VPA暴露对癌症发生风险的影响应用Cox模型调整性别、年龄、CCI、患COPD、患酒精相关疾病、CBZ长期暴露、PB长期暴露以及PHT长期暴露,8个协变量后探究VPA暴露对癌症发生风险的影响。模型中总共出现50个结局事件,其中VPA暴露组27个,非暴露组23个,计算调整HR为1.40(0.80～2.53),提示暴露组癌症发生风险与非暴露组的差异无统计学意义(P=0.224)。4.癌症总发病密度与VPA暴露时长间的线性趋势检验该部分探索性将暴露时长分为D<100(含仅有1天取药记录者)、100～399、400～799和D≥800四组。原始分组、以及剔除仅有1天取药记录人群后的结果均未发现癌症总发病密度与暴露时长呈线性趋势相关(P=0.134、P=0.932)。5.高暴露剂量人群癌症总发病密度与VPA暴露时长间的线性趋势检验筛选D≥100且PD≥10的高暴露剂量人群。癌症总发病密度与暴露时长分组的线性趋势χ2检验发现,癌症总发病密度的点估计结果随着暴露时长增加依次下降,且具有统计学意义(P=0.031),提示在高暴露剂量人群中,癌症总发病密度与VPA暴露时长呈显著负相关。6.高暴露剂量人群癌症发生风险与VPA暴露时长的相关性分析以上高暴露剂量人群其暴露时长按中位数(831.50天)两分组的Cox分析计算调整HR为0.52(0.18～1.47),尽管未发现癌症发生风险与VPA暴露时长呈显著负相关(P=0.217),但相比于D<831.50组,D≥831.50组人群的癌症发生风险有降低的趋势。7.高暴露剂量人群癌症总发病密度与VPA剂量间的线性趋势检验这部分分析以10天作为两次处方的平均间隔时长,分为与暴露时长相对应的剂量组,即10～39、40～79和PD≥80组。经检验,未发现癌症总发病密度的点估计值随VPA剂量增加而依次下降(P=0.198)。8.高暴露剂量人群癌症发生风险与VPA剂量的相关性分析高暴露剂量人群VPA剂量按中位数(34张)两分组的Cox分析得到调整HR为0.97(0.36～2.61),提示两组人群癌症发生风险的差异无统计学意义(P=0.957)。研究结论1.本研究总体结果未发现VPA具有降低癫痫人群癌症发生风险的作用。2.在VPA暴露时长超过100天,且处方数量10次以上的高暴露剂量人群中,癌症的发生风险呈现随暴露时长增加而降低的趋势。3.VPA是否会降低癫痫人群的癌症发生风险,需要在更大规模的人群中进一步探讨。