胆碱酯酶抑制剂(ChEI)中毒一直是军事医学和民用医学普遍关注的重要问题。我国是一个农药生产和使用的大国,每年约有8万例急性有机磷中毒患者。其三大死亡原因是呼吸衰竭、循环衰竭和惊厥。目前,国内急性有机磷农药中毒(AOPP)的死亡率一直居高不下,维持在10%左右。由此可见,常规抗ChEI中毒药物有一定的局限性,急需一种安全有效的抗毒剂进一步提高ChEI中毒的救治成功率。目前,国内外ChEI中毒救治方案中其特效解毒剂虽然在剂型上有所变化,但药物种类依然主要为M受体拮抗剂阿托品和胆碱酯酶重活化剂两大类。其弊端是临床救治中强调“阿托品化”,阿托品用量不易控制而导致阿托品中毒。且目前的救治方案没有涉及另一个重要的毒物作用靶标N受体。本室系列的研究发现N受体参与胆碱酯酶抑制剂的中毒反应,在此基础上发现了兼具拮抗M和N受体作用的二苯羟乙酸衍生物宾赛克嗪,已在神经毒战剂诱发犬循环衰竭模型,敌敌畏、对硫磷诱发大鼠循环衰竭模型上,证实其针对胆碱酯酶抑制剂中毒引发的循环衰竭具有速效、选择性的救治效果。本研究分为两个部分,第一部分旨在研究大鼠DDVP呼吸衰竭模型上,应用宾赛克嗪救治,评价宾赛克嗪对DDVP中毒呼吸衰竭的治疗效果。第二部分则在宾赛克嗪预防用药的基础上,再给予DDVP染毒,观察实验动物的中毒表现,评价宾赛克嗪对DDVP中毒呼吸衰竭的预防效果。第一部分实验成功模拟了DDVP中毒所致呼吸衰竭的实验动物模型。经宾赛克嗪救治后各组动物均于救治后5min起症状逐渐缓解,于30min内全部恢复正常。呼吸频率也于至救治后30min恢复至染毒前水平。呼吸衰竭发生后,PaO2及SaO2明显下降;出现明显的呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒。宾赛克嗪各组救治后半小时复查,PaO2及SaO2均恢复至染毒前水平;酸中毒情况改善,PH值、PaCO2及HCO3ˉ均恢复至染毒前水平。发生呼衰时,各组的SOD水平均较染毒前下降,救治成功后半小时复查,各组的SOD水平均较染毒前及呼衰时升高;发生呼衰时,各组的MDA水平均较染毒前升高,救治成功后半小时复查,各组的MDA水平均恢复至染毒前水平。肺组织HE染色可见模型组动物肺泡间隔增厚,肺泡壁毛细血管壁充血、灶状出血,部分肺泡水肿及炎性细胞浸润。宾赛克嗪治疗各组动物肺出血、肺淤血减轻,肺泡间隔肿胀减轻,未见肺泡内水肿。结论:新型抗毒剂宾赛克嗪对有机磷农药敌敌畏引起的呼吸衰竭治疗效果良好。第二部分实验首先给予宾赛克嗪一次性肌肉注射预防应用,再给予大剂量DDVP染毒,中毒对照组动物均出现肌颤、躁动、口鼻大量分泌物、肌无力症状,直至口唇及四肢紫绀、呼吸困难、惊厥,均于3-5 min内死亡。宾赛克嗪预防给药各组动物仅出现肌颤、躁动、肌无力等轻度N样症状,均逐渐自行缓解,观察至2h均未出现紫绀、呼吸困难、惊厥等表现。宾赛克嗪预防各组染毒前、染毒后5min及染毒后半小时3个时点血气分析和离子分析的结果均无统计学差异。中毒死亡组动物肺组织HE染色可见肺泡间隔增厚,肺泡壁毛细血管壁充血、灶状出血,伴炎性细胞浸润,少量肺泡水肿。宾赛克嗪预防各组动物肺组织结构均大致正常。结论:新型抗毒剂宾赛克嗪能够有效预防有机磷农药敌敌畏中毒呼吸衰竭的发生。