缺氧诱导因子抑制剂(YC-1)对人肝细胞癌裸鼠移植瘤的影响及机制

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目的:原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一,其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)约占90%以上,恶性程度高,易侵袭转移,预后差。手术切除是肝癌的首选治疗方法,但手术后复发、转移率仍很高,其根源在于肝癌易侵袭转移的特性,因此,研究HCC侵袭转移机制具有重要的临床价值。缺氧是实质性肿瘤微环境的基本特征之一,同时肿瘤细胞的缺氧也是肿瘤发生恶性转化甚至转移的启动因子。缺氧诱导因子-l (hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子,是缺氧诱导基因表达的中心调节因子。研究证实HIF-1α在肝癌等多种恶性肿瘤中普遍高表达,且与肿瘤的侵袭转移及预后等生物学特性有关。本研究应用HIF-1α抑制剂YC-1[即3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-1苯甲基引唑]对人肝细胞癌SMMC-7721细胞裸鼠皮下移植瘤进行药物干预,检测干预后裸鼠移植瘤HIF-1α、VEGF mRNA和蛋白表达的变化,进一步在基因及蛋白水平探讨YC-1对人肝细胞癌裸鼠皮下移植瘤的影响。方法:1对人肝细胞癌SMMC-7721细胞进行常规培养。取1×107/ml细胞悬液接种于BALB/c nu/nu裸小鼠的右腋下皮下构建肝癌SMMC-7721细胞裸鼠移植瘤。待肿瘤生长至约100-150mm3时,16只裸鼠随机分为实验组和对照组(每组8只)。实验组给予10mg/kg YC-1 [1]腹腔注射,对照组给予二甲基亚砜,每天1次给药,给药3周后处死。2测量两组移植瘤的长径、短径并称瘤重,采用RT-PCR、Western-blot、免疫组织化学方法检测裸鼠移植瘤HIF-1α、VEGF mRNA和蛋白的表达。结果:1体内实验中,通过对SMMC-7721细胞裸鼠移植瘤进行药物干预,观察YC-1对移植瘤生长的影响。实验结束时,实验组肿瘤的体积为(0.20±0.04)cm3,对照组为(0.30±0.03)cm3,体积抑瘤率为33.3%;实验组肿瘤的重量为(0.39±0.18)g,对照组为(0.70±0.13)g,重量抑瘤率为44.3%。结果显示实验组肿瘤的体积及重量均明显小于对照组(P<0.05)。两组均未见肝及肺转移灶。2半定量RT-PCR结果显示,在肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤中,HIF-1αmRNA的表达实验组(0.37±0.05)和对照组(0.38±0.08)比较无显著差异(P>0.05);实验组VEGF mRNA的表达(VEGF1650.35±0.05,VEGF1210.11±0.02)显著低于对照组(VEGF1650.86±0.18,VEGF1210.29±0.06)(P<0.05)。3 Western-blot检测显示,实验组HIF-1α蛋白的表达为(0.89±0.24),对照组为(2.09±0.39),实验组显著低于对照组(P<0.05);实验组VEGF蛋白的表达为(0.31±0.16),对照组为(0.87±0.10),实验组显著低于对照组(P<0.05)。4免疫组织化学方法检测实验组和对照组移植瘤组织中HIF-1α、VEGF蛋白表达,结果显示:HIF-1α、VEGF主要定位在胞浆,呈浅黄色-棕褐色;在实验组HIF-1α、VEGF着色强度均明显弱于对照组。结论:1 YC-1能够抑制SMMC-7721肝癌细胞裸鼠移植瘤生长。2 YC-1能够抑制SMMC-7721肝癌细胞裸鼠移植瘤HIF-1α、VEGF的表达。3 YC-1抑制SMMC-7721肝癌细胞裸鼠移植瘤生长的机制可能是通过抑制HIF-1α的表达,进而下调HIF-1α靶基因VEGF的表达。4以HIF-1α为靶点,应用YC-1对肝细胞癌进行辅助治疗是可行的。
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