背景:亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病,其致病是由Huntingtin基因(HTT)1号外显子的CAG片段扩增所致。HD的发病率在不同人种中差异很大,高加索人发病率最高(4-10/10万),东亚人群发病率最低(0.1-0.5/10万)。虽然国外对于HD的临床表现和基因型有广泛的研究,但国内缺乏对此相关的HD人群多中心大样本研究。目前认为HD的低发病率与HTT基因区域的单体型有关。很多学者都在各自的人群中尝试构建HTT基因区域的单体型,但目前尚无中国人群HD大样本单体型研究。第一部分 我国亨廷顿病临床表型与HTT基因型关系分析目的:研究中国人群HD患者的临床表型和HTT基因型特点。方法:于2008年-2018年期间在中国南方三所医学中心总共收入了 322名HTT基因阳性的HD患者及突变携带者。应用描述性统计学方法分析了以上患者的临床表型和基因型特点。结果:在322例基因确诊的个体中,242例是有症状的HD患者,80例是无症状基因突变携带者。242例HD患者的平均起病年龄(age at onset,AAO)为40.3±11.9年,平均CAG重复数为46.1±7.5。起始症状复杂多样,88.8%(215/242)患者以运动症状起病,3.3%(8/242)以认知障碍起病,6.2%(15/242)以精神行为异常起病,还有1.7%(4/242)以其他临床表现起病。通过回顾性研究得到90例HD患者的生存年限,他们的平均生存年限为13.3±6.3年,中位数为11年。AAO与CAG重复数呈负相关,其中CAG重复数能够解释74%的AAO变异。通过分析46对亲子对,我们发现子代CAG重复数(45.8±7.6)明显高于亲代的CAG重复数(43.8±3.0)(p=0.005)。其中父系传递比母系传递CAG更不稳定。结论:通过长期多中心随访数据,我们总结出中国人群HD患者的临床表型和基因型特点,促进人们更好地了解这种疾病,有助于早期临床诊断。第二部分我国亨廷顿病HTT单体型分析目的:探索中国人群HD单体型的分布特点,并为等位基因特异性沉默治疗筛选候选单核苷酸多态位点(Single nucleotide polymorphism,SNP)。方法:对2008年-2018年期间基因确诊阳性的406例患者和59位正常亲属进行单体型研究。测定29个SNP的基因型和HTT基因的CAG长度。结果:第一阶段中,我们利用18个标签SNP(tag SNP,tSNP),应用Hayden教授2009年构建的单体型分法进行分类。结果提示中国HD患者缺少Al、A2两个被认为是影响CAG不稳定性的单体型亚型,而单体型A5亚型(35.6%)和C型(45.5%)多见。第二阶段,我们用29个tSNP构建新的单体型,发现单体型Ⅰ在HD染色体上(61.4%)比正常染色体(34.4%)上多见。其中,单体型I-1的分布最具差异,占HD染色体的20.2%和正常染色体的4.7%。最后,我们发现rs2530596杂合率最高(56.1%),能理论上治疗一半以上的HD患者。结论:本研究首次报道了中国HD人群HTT基因周围的单体型的分布特点,同时为基因治疗HD提供靶点SNPs。