背景与目的：随着中国经济的快速增长，人们的平均寿命随之延长，生活方式也发生显著的改变，糖尿病这种与年龄相关的内分泌代谢疾病的患病率正在呈现加速上升趋势。据统计，中国在过去20年糖尿病患病率上升了4倍，糖尿病患者达9240万，其中93.7%为2型糖尿病。糖尿病的慢性并发症可累及全身多个器官，如糖尿病肾病、糖尿病眼底病、糖尿微血管病变等，使致残致死率升高。可见，糖尿病危害巨大，不仅严重影响患者的生活质量，而且给个人和家庭带来沉重的经济负担，还会造成社会医疗资源的巨大消耗。因此，针对糖尿病的防治研究具有极为重要的意义。长期以来，2型糖尿病的治疗以控制饮食和使用药物为主，但是其治疗效果仅在于降低血糖，无法从根本上消除2型糖尿病的病因和防止并发症的发生，因此传统的治疗效果一直不尽人意。近年来，逐渐开展的外科手术给2型糖尿病的治疗带来了新的机遇。早在1965年Mason等发现，合并有2型糖尿病的肥胖症患者接受减重手术后在体重还没开始下降时血糖即开始显著下降，该研究结果表明，减重手术（包括胃转流术）具有治疗2型糖尿病的效果。其后，这一临床效果得到了大多数研究者的认可和接受。目前国内外在诸多治疗2型糖尿病的减重手术方式中以胃转流术的应用最为广泛。胃转流术不但使胃容积缩小，而且食物不再流经远端胃、十二指肠和空肠上段。2010年在罗马召开的“全球糖尿病手术高级共识会议”上，与会专家一致认为，对于传统的药物治疗不能有效控制的2型糖尿病患者可选择胃肠道手术（如，胃转流术）。但是该专家共识的标准适用于体质量指数（BMI）≥35kg/m2的2型糖尿病患者。而在我国绝大多数患者平均BMI在25kg/m2左右，这部分非肥胖2型糖尿病患者是否适合于胃转流术？是否还有其它重要因素影响着2型糖尿病的治疗效果？目前尚缺乏充分的资料来回答上述问题。另外，胃转流术治疗糖尿病的确切机制并未完全明确，因此限制了该术式在临床的推广应用。业已证明，胰岛素抵抗是2型糖尿病患者发病的重要因素。其中肝脏胰岛素抵抗在机体胰岛素抵抗中占据主导地位，是2型糖尿病发生发展的驱动力。目前已发现，胃转流术后胰岛素抵抗的显著下降是2型糖尿病患者病情缓解的重要原因，那么胃转流术后能否改善肝脏胰岛素抵抗状态？对肝脏胰岛素信号通路有何影响？以及由此引起的肝脏糖脂代谢有何变化规律？上述问题尚缺乏深入的研究。针对以上问题，本研究拟观察胃转流术对非肥胖2型糖尿病患者的临床疗效，并进一步分析影响疗效的相关因素。在此基础上，以Goto-Kakizaki (GK)大鼠为实验对象，探讨胃转流术后2型糖尿病缓解的可能机制。方法：1、对成都军区总医院全军普外中心2009年3月至2011年3月实施的胃转流术患者进行为期1年的动态随访，并对上述患者的临床资料进行回顾性分析。随访指标包括动态测定口服葡萄糖耐量试验（OGTT），胰岛素释放试验和C-肽链释放试验和糖化血红蛋白（HbA1c），监测胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和BMI。2、采用GK自发性2型糖尿病大鼠建立胃转流术动物模型，随机分为胃转流术组（GBP组）和假手术对照组（CON组），每组分配大鼠20只。GBP组于胃窦部上方约3cm缝合封闭胃残端，在Treitz韧带远端5cm横断空肠。远端肠袢采用6-0涤纶线行胃空肠吻合，距吻合口10cm处空肠与近端肠袢作肠肠侧侧吻合。CON组则于Treitz韧带远端5cm横断空肠，原位行空肠对空肠端端吻合。术后定期检测血糖和血脂，并于术后4周处死动物，获取肝脏标本，分别液氮冻存和固定，以备行相关检测。3、采用血糖仪检测血糖；采用全自动生化分析仪测定甘油三酯（TG）；采用ELISA(双抗体夹心法)测定游离脂肪酸（FFA）；采用Western blot技术检测肝脏组织中胰岛素信号通路中关键分子，胰岛素受体底物（IRS）-2、Akt及phospho-Akt蛋白表达变化，采用Real-time PCR技术检测肝脏组织中糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因表达变化。结果：1、2型糖尿病患者胃转流术后的一般情况99例患者中，79例患者停用全部降糖药物达到完全缓解标准（占79.8%），9例不能完全摆脱降糖药，但药物用量较手术前至少减少约50%（占9.1%），11例患者无效（11.1%）。术后1年BW、FPG、2h-PG、HbA1c、 BMI和HOMA-IR值呈显著下降趋势。2、2型糖尿病患者胃转流术前相关各指标间单因素方差分析完全缓解组的平均病程(4.3±3.8年)较其他两组(6.6±3.9和7.6±3.8年；P＜0.05)短。体重、BMI在完全缓解组与其它两组之间呈显著性差异（P＜0.05或0.01）；矫正性别、年龄、体重及BMI后，各时相点C肽、OGTT30min血糖、OGTT1小时血糖、OGTT30min胰岛素和OGTT1小时胰岛素在完全缓解组与其它两组之间呈显著性差异（P＜0.05或0.01）；同样地，C肽AUC和峰值水平在完全缓解组与其它两组之间也呈显著性差异（P＜0.05或0.01）。3、2型糖尿病患者胃转流术前相关各指标多变量分析病史、BMI、空腹C肽以及餐后1小时胰岛素为2型糖尿病胃转流术后缓解的独立预测指标。即病史越短、BMI越大、空腹C肽以及餐后1小时胰岛素水平越高者越可能获得满意的疗效。4、GK大鼠胃转流术后血糖变化胃转流术后GK大鼠空腹及OGTT2h血糖均呈显著下降趋势。胃转流术后第2、4周空腹血糖值较术前显著下降（P＜0.05），胃转流术后第4周OGTT2h血糖也较术前显著降低（P＜0.05）；同时相点两组比较，胃转流术后2、4周两组大鼠血糖变化均显著低于假手术对照组（P＜0.05）；5、GK大鼠胃转流术后游离脂肪酸和甘油三酯变化胃转流术组大鼠胃转流术后4周血清中FFA的水平较术前明显降低（P＜0.05）；同时相点两组间比较，胃转流术组术后4周血清FFA水平显著低于假手术对照组（P＜0.05）；假手术对照组术前及术后4周均无显著变化（P＞0.05）。胃转流术组大鼠术后4周血清TG的水平较术前显著降低（P＜0.05）；同时相点两组比较，胃转流术组术后4周TG水平显著低于假手术对照组（P＜0.05），而假手术对照组术前及术后4周无显著变化（P＞0.05），且假手术对照组术后4周TG变化幅度较大。6、GK大鼠胃转流术后肝组织糖原染色结果与对照组相比，胃转流术组术后4周肝细胞糖原颗粒含量明显增多，肝糖原颗粒含量丰富，染色较深；肝糖原定量统计分析结果表明，胃转流术组术后4周，肝糖原面积百分比比糖尿病假手术对照组明显升高，结果有显著性差异(P<0.01)。7、GK大鼠胃转流术后肝组织脂质沉积情况肝脏组织病例切片油红O染色结果，假手术对照组术后4周，脂质沉积染色区域较多，且面积较大。胃转流术组术后4周，脂质沉积较假手术对照组明显好转，染色区域较少，且面积亦较小。定量分析提示，胃转流术组术后4周肝脏组织切片内脂质沉积现象明显比相应假手术对照组显著改善（P<0.05）。8、GK大鼠胃转流术后肝脏胰岛素信号通路关键蛋白表达变化胃转流术组IRS-2蛋白的表达比假手术对照组IRS-2蛋白的表达明显降低（P<0.05）；胃转流术组中p-Akt的含量比假手术对照组p-Akt的含量明显升高（P<0.05）；但是GBP组中总Akt蛋白的含量和CON组总Akt的含量相比，无明显升高（P＞0.05）。9、GK大鼠胃转流术后肝脏糖异生关键酶基因表达变化假手术对照组肝脏组织PEPCK基因及G-6-Pase基因表达显著高于胃转流术组（P<0.05）。即，胃转流术后PEPCK基因及G-6-Pase基因表达下降。结论：1、胃转流术治疗2型糖尿病效果显著，即便是对我国BMI＞25kg/m2的非肥胖2型糖尿病人群，胃转流术仍然可能取得令人满意的疗效。2、病史短、BMI大、空腹C肽以及餐后1小时胰岛素水平较高者可能获得满意的疗效。3、胃转流术除能有效的缓解糖尿病以外，还可以降低FFA，并因此改善肝脏胰岛素信号的传导，缓解肝脏胰岛素抵抗。肠道解剖位置改变引起营养物质的吸收功能下降，可能是导致GK糖尿病大鼠血糖和FFA降低的始动因素。4、胃转流术使IRS-2蛋白的表达下降，活化的Akt的表达水平增高，从分子水平改善胰岛素抵抗，继而下调肝脏组织PEPCK和G-6-Pase基因的表达，抑制糖异生，促进糖原合成，使肝糖原沉积增加，肝糖输出减少，降低血糖。