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急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是一种异质性强的血液恶性肿瘤,表现为骨髓和血液中的异常髓系细胞快速增殖并干扰正常血细胞生长。我国AML的年发病率约为1.6~2.3/10万,每年新发病人约2.4万(APL除外),成年人AML的发病率显著高于儿童,儿童患者的五年存活率为65%,而成年患者仅为25%。尽管目前的一线治疗方案阿糖胞苷与蒽环霉素联合化疗能使60%的患者得到缓解,但是大多数AML患者会复发,治疗现状不容乐观。化疗失败的主要原因是AML患者对化疗产生耐药性。因此,迫切需要寻找新的AML治疗方案,延长患者的生存时间,提高患者的治愈率。已有的研究结果显示,抗凋亡Bcl-2家族蛋白的过表达与AML产生化疗抗性及预后不良有着紧密的相关性。因此,通过靶向抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白,降低细胞凋亡发生的阈值成为治疗AML的潜力方案。ABT-199(Venetoclax)是一种小分子Bcl-2选择性抑制剂,其能够和Bcl-2的疏水凹槽结合,破坏Bcl-2分子与促凋亡蛋白(如Bim)的相互作用。先前的研究结果表明,当ABT-199与Bcl-2结合后,虽然其阻止了Bim与Bcl-2的相互作用,但是游离出的Bim却会与Mcl-1结合,使Bim无法诱导内源性细胞凋亡,从而产生耐药性。为了克服AML细胞对ABT-199的内源性耐药,我们计划使用Mcl-1选择性抑制剂S63845与ABT-199联合应用。S63845是一种BH3模拟物,它能够取代Bim与Mcl-1特异性结合,使Bim游离,从而激活Bax/Bak,进而诱导内源性细胞凋亡的发生。在本实验中,我们使用S63845与ABT-199联合处理对ABT-199耐药或敏感的AML细胞株和患者临床样本,发现S63845可与ABT-199协同诱导AML细胞凋亡。在确认两药联合使用存在协同效果后,我们对两药联合抗AML的机制进行了研究。我们首先检测了ABT-199与S63845联合使用对Bcl-2家族蛋白表达水平的影响,发现S63845在对ABT-199敏感和不敏感的AML细胞中均能上调Mcl-1蛋白水平,但对其它Bcl-2家族蛋白的水平无明显影响;而ABT-199只在对ABT-199耐药的AML细胞中小幅上调Mcl-1,同样对其它Bcl-2家族蛋白的水平无明显影响;在ABT-199与S63845协同杀伤AML细胞的过程中,Bim、Bax和Bak都起到了非常重要的作用。上述结果表明,S63845与ABT-199可通过内源性凋亡途径诱导AML细胞发生凋亡。本研究为S63845与ABT-199在AML治疗中的临床应用打下理论与数据基础。