【摘 要】
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X染色体失活（X Chromosome Inactivation,XCI）和基因组印记是引起单等位基因表达的两种经典表观遗传调控过程。在雌性哺乳动物中,长链非编码RNA XIST的单等位基因表达对于分化后X染色体失活的起始是必要的。XIST RNA仅从无活性的X染色体表达,并在X染色体上顺式积累,以诱导染色体范围内的转录沉默。超级延伸复合物（Super Elongation Complex,SEC
【基金项目】
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国家重点研发计划（2018YFA0800100）； 国家自然科学基金（3197040262,31671343,31970626）； 江苏省自然科学基金（BK20170020）；
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X染色体失活（X Chromosome Inactivation,XCI）和基因组印记是引起单等位基因表达的两种经典表观遗传调控过程。在雌性哺乳动物中,长链非编码RNA XIST的单等位基因表达对于分化后X染色体失活的起始是必要的。XIST RNA仅从无活性的X染色体表达,并在X染色体上顺式积累,以诱导染色体范围内的转录沉默。超级延伸复合物（Super Elongation Complex,SEC）,由ELL家族蛋白ELL1/2/3,AF4/FMR2家族蛋白AFF1/4,ENL,AF9和Pol II延伸因子P-TEFb组成。同时还存在SEC类似物即SEC类似复合物2（Super Elongation Complex-like2,SEC-L2）,SEC类似复合物3（Super Elongation Complex-like3,SEC-L3）,其支架蛋白分别是AFF2和AFF3。研究显示不同复合物间存在功能基因靶标特异性,SEC主要在白血病、艾滋病等发挥作用。SEC-L2与乳腺癌、自闭症相关;而SEC-L3影响自身免疫性疾病的发生与发展。近年来的研究表明:AFF3是SEC-L3中的核心组分,其以等位基因特异性的方式调控印记基因的表达。一方面通过DNA甲基化机制和KAP1-H3K9甲基化机制结合在印记基因的差异甲基化区域,另一方面通过锌指蛋白ZFP281结合至增强子区域促进基因的表达。但是,尚不清楚其是否可以调节XIST基因的表达进而影响X染色体失活。在这里,我们首先分析了我们前期发表的RNA-Seq数据,其显示由shRNA介导的AFF3敲低后,XIST的表达上调。为了进一步验证这种现象,我们在IMR-90中使用另外两种shRNA敲低AFF3后进行了实时定量PCR分析。数据表明敲低AFF3会导致XIST失活等位基因的去抑制。并且如RNA FISH所示,一小部分细胞显示出额外的一个XIST RNA cloud。ENL和AF9,作为SEC-L3的其他组分,XIST的沉默也需要它们。此外,染色质免疫沉淀（Ch IP-q PCR）和Ch IP-seq显示,AFF3与XIST启动子下游的DMR结合。我们结合DNA甲基化免疫沉淀（Me DIP）和亚硫酸氢测序,发现AFF3与XIST DMR的结合依赖于DNA甲基化,并且还调节DMR区域的DNA甲基化水平。但是,我们发现在这些细胞中维持XIST的单等位基因表达时,KAP1-H3K9甲基化机制不是必需的。因此,我们的结果表明,XIST DMR和g DMR的调控均需要AFF3和DNA甲基化,但调控机制具有差异性。
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