【摘 要】
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GABA受体是昆虫中枢神经系统中重要的抑制性受体,是杀虫剂的重要作用靶标之一。近年来昆虫GABA受体竞争性拮抗剂被证明具有一定的杀虫活性,已成为开发新型杀虫剂的研究热点之一。本论文在本课题组前期研究的基础上,设计并合成了21个新型GABA受体竞争性拮抗剂—4-芳基-5-氨甲酰基-3-羟基异噁唑衍生物,并对其进行了生物活性测试和分子对接模拟。本文所合成的21个3-羟基异噁唑目标化合物均未见文献报道,
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GABA受体是昆虫中枢神经系统中重要的抑制性受体,是杀虫剂的重要作用靶标之一。近年来昆虫GABA受体竞争性拮抗剂被证明具有一定的杀虫活性,已成为开发新型杀虫剂的研究热点之一。本论文在本课题组前期研究的基础上,设计并合成了21个新型GABA受体竞争性拮抗剂—4-芳基-5-氨甲酰基-3-羟基异噁唑衍生物,并对其进行了生物活性测试和分子对接模拟。本文所合成的21个3-羟基异噁唑目标化合物均未见文献报道,具体合成路线如下:以丁炔二酸二甲酯为起始原料,与羟基脲和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯经加成、消去后环合得到5-甲氧羰基-3-羟基异噁唑（2）;中间体2在碱性条件下与溴苄发生取代反应得到5-甲氧羰基-3-苄氧基异噁唑（3）;中间体3在氨水的作用下酰胺化得到5-氨甲酰基-3-苄氧基异噁唑（4）;中间体4与单质碘、醋酸钯、乙酸铯和碳酸氢钠反应得到5-氨甲酰基-3-苄氧基-4-碘异噁唑（5）;中间体5与芳基硼酸发生Suzuki偶联反应得到一系列4-芳基-5-氨甲酰基-3-苄氧基异噁唑（6a-u）;中间体6a-u在氢溴酸的乙酸溶液中脱保护得到目标产物4-芳基-5-氨甲酰基-3-羟基异噁唑（7a-u）。全部目标化合物均通过熔点、1H NMR、13C NMR和HRMS进行了结构表征。电生理活性测试表明,所有目标化合物对家蝇和斜纹夜蛾GABA受体均表现出一定的拮抗活性。部分化合物的IC50值在亚微摩尔级别,其中化合物7u的活性最高,对家蝇和斜纹夜蛾GABA受体的IC50值分别2.0和0.9μM。杀虫活性测试表明,所有目标化合物在100 mg/kg浓度下对斜纹夜蛾均表现出一定的杀虫活性,其中化合物7k和7u的活性最高,杀虫率均为73%（100 mg/kg）。本文对昆虫GABA受体竞争性拮抗剂3-羟基异噁唑衍生物进行了设计、合成、活性测试和分子对接的研究,为后续化合物的结构优化和合理设计提供了新的思路和参考,为发现活性更好的昆虫GABA受体竞争性拮抗剂先导化合物的研发提供了理论依据。
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