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研究背景随机对照临床试验被广泛应用于新药疗效的确证研究中。抗肿瘤药物临床试验由于市面上缺乏有效治疗药物往往采取安慰剂对照。从科学性角度考虑，安慰剂对照是确证药物疗效的最优选择，但是存在伦理方面的问题。如试验过程中提示研究药物有效，继续让对照组受试者接受安慰剂显然有悖伦理，临床医生往往会被要求为对照组受试者也提供试验药物，或至少作为备用药物供对照组受试者发生病情进展时选择使用。对于这种情况，可以考虑采用选择性交叉设计，该设计在试验药物提示有效的前提下允许对照组受试者发生病情进展等事先规定的情形时交叉到试验组即转组(switch)继续治疗。选择性交叉设计的抗肿瘤药物临床试验中一般以总生存期(Overall Survival，OS)作为疗效评价的终点指标，然而转组受试者的OS混杂了试验药物和安慰剂的共同效应，疗效评价若采用传统的ITT原则，将会低估试验药物疗效。本研究关注的问题是如何评价选择性交叉设计临床试验中研究药物的真实疗效。目的与方法在加速失效时间模型基础上发展的秩保持结构失效时间模型（RPSFTM）为这一问题提供一种新的解决方法。目前，RPSFTM模型主要有两种实现方法，分别是GE方法和IPE方法。本研究在对已有方法归纳选择的基础上，系统整理基于RPSFTM模型的分析策略，编写统计分析的SAS宏程序，并通过模拟比较综合评价ITT、GE、IPE方法在估计及统计推断方面的表现及其应用价值，为选择性交叉设计临床试验的客观评价提供科学依据与方法支持。本研究采用Monte Carlo模拟方法全面比较ITT分析、IPE方法、GE方法估计及统计推断的效果。模拟数据的建立参考Branson(2002)的方法产生服从WEIBULL分布的选择性交叉生存数据。在模拟数据库基础上进行统计分析，包括ITT分析和RPSFTM模型分析。RPSFTM模型分析分别采用IPE方法和GE方法估计模型参数并调整删失，建立优效性假设检验并进行统计推断。比较三种方法在不同情形下（不同转组率、不同转组时间及不同真实治疗效应的36种情形组合，每种情形模拟1000次临床试验）的Ⅰ类错误、检验功效及HR可信区间，以考察IPE、GE方法较传统ITT分析的优劣，进而综合评价ITT分析与RPSFTM模型在选择性交叉生存资料统计分析中的应用价值。对RPSFTM模型应用于选择性交叉设计优效性检验及统计推断的具体流程进行归纳、提炼，形成系统的分析策略，并编写基于SAS环境的相关宏程序，以便于实际操作。结果与结论本研究首先考察了IPE方法与GE方法对治疗效应的估计，结果表明，对于选择性交叉设计临床试验生存资料，两种方法能够较准确地估计治疗效应。估计的偏倚随转组率上升、转组时间提早、真实治疗效应增大而增大。其次，研究发现随着转组率上升，ITT分析的检验功效迅速降低，GE方法和IPE方法检验功效也有所下降，但始终高于相同转组率下ITT分析的检验功效。在同一转组率水平，GE方法检验功效高于IPE方法。但是，GE方法的Ⅰ类错误随着转组率上升迅速膨胀，缺乏稳定性，而IPE方法的Ⅰ类错误虽然略高于ITT分析，但稳定0.05在以内。本研究还考察了转组率、转组时间及真实治疗效应对HR可信区间估计的影响，结果显示，在转组率低（低于30%），或转组时间晚情况下ITT分析的可信区间估计仍然准确，在转组率高或转组时间早的情况下三种方法估计的效果均不理想，IPE方法相对略好。从模拟实现的过程来看，IPE方法的算法相比GE方法更简洁高效。IPE方法与GE方法是基于RPSFTM模型的分析方法，它们在参数估计和统计推断方面的表现说明RPSFTM模型能够一定程度上校正由交叉治疗引起的疗效混杂，校正的效果受转组率、转组时间及真实治疗效应的影响。RPSFTM模型较ITT分析显著提高检验功效，在选择性交叉设计中是值得考虑的分析方法。RPSFTM模型的两种实现方法GE与IPE方法而言，后者能够在控制Ⅰ类错误的前提下提高检验功效，相对于前者更稳定，且算法更高效，更适于实际应用。存在交叉治疗情况下，在期终分析中单独的ITT分析会因检验功效太低无法识别真实的治疗效应，但是作为稳健的分析原则仍值得参考。因此对于选择性交叉设计的生存资料的分析，我们建议结合使用ITT分析和RPSFTM模型,以增加结果的可信度和稳定性。