缓释微丸不仅具有微丸的很多优点,如提高药物生物利用度、减少或消除刺激性药物对胃肠道的刺激性、在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响等,而且还能够控制药物释放速度、提供平稳的血药浓度、减少毒副作用、减少给药次数和提高患者的顺应性。本文在研究盐酸卡替洛尔基本理化性质的基础上,采用挤出-滚圆法制备盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸,按照2007年国家食品药品监督管理局第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对其进行了质量标准、稳定性和Beagle犬体内药代动力学特征等方面研究,旨在为该制剂的注册积累资料。第一部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸处方前研究。根据盐酸卡替洛尔本身的理化性质、剂型和工艺要求,测定了盐酸卡替洛尔在一级水、0.1 m01·L-1盐酸和pH值分别为5.0、5.8、6.8、7.4磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度、油水分配系数以及在这些介质中的稳定性。结果表明,盐酸卡替洛尔在一级水中的平衡溶解度最大,油水分配系数随着pH值的变化没有呈现明显的规律性,不同介质的盐酸卡替洛尔溶液均稳定。建立了HPLC测盐酸卡替洛尔原料药含量及有关物质的方法,并对该方法进行了方法学考察。第二部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸处方工艺研究。通过单因素试验筛选出微晶纤维素(MCC)的用量、乙基纤维素(EC)和硬脂酸(SA)的比例、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的用量,通过正交试验优选出处方中各辅料的合理比例,确定最优处方。以微丸粉体学性质(粒径分布、表面形态和圆整度、脆碎度)为指标,考察挤出速度、滚圆速度和滚圆时间这三个关键工艺因素对盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸质量的影响。筛选出的最优处方：盐酸卡替洛尔5.5 g,微晶纤维素6.0 g,硬脂酸26.3 g,乙基纤维素21.0 g,羧甲基纤维素钠1.2 g；最优工艺参数：挤出速度45 r·min-1,滚圆速度750 r·min-1,滚圆时间6 min；体外释药特征：体外释药时间达12h以上,释药行为符合一级动力学方程,释药过程为药物扩散与骨架溶蚀同时进行。第三部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸质量标准研究。对盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸进行了性状、鉴别、体外释放度和含量及有关物质的研究。建立了盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的含量及有关物质的测定方法。以VP-ODSC18柱(4.6 mm×150 mm,5μm)为固定相,以0.067%的Na2HPO4溶液-乙腈(87：13 V/V)为流动相,流速为1 mL·min-1,检测波长为251 nm,柱温30℃。结果显示,盐酸卡替洛尔与有关物质及破坏后的降解成分能够完全分离；盐酸卡替洛尔浓度在2μg·mL-1-40μg·mL-1范围内与峰面积线性关系良好,r=0.9997；平均加样回收率为101.2%,RSD=0.36%,(n=9)；最低检出限为0.4 ng·mL-1,最小定量限为1.6 ng·mL-1。该方法操作简便、准确、快速、灵敏度高,可用于盐酸卡替洛尔骨架缓释丸的含量及有关物质测定。三批盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的体外释放度均符合相关要求。第四部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸稳定性研究。对盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸进行了强光照试验、加速试验和长期试验研究,结果表明,该缓释微丸对光照较敏感,应避光保存,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在加速试验条件和长期试验条件下均较稳定。第五部分,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在Beagle犬体内的药代动力学研究。以日本上市的盐酸卡替洛尔普通片为参比制剂,研究盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在Beagle犬体内的药代动力学特征,并采用Winnonlin药物代谢动力学智能分析软件分析血药浓度,计算出药动学参数及相对生物利用度,采用SPSS软件,对受试制剂和参比制剂的Cmax和AUCo-24进行了方差分析。结果显示,受试制剂和参比制剂的AUCo-24分别为1779.45 ng/mL-h和1311.96 ng/mL·h,Cmax分别为265.07 ng·mL-1和292.19 ng·mL-1,Tmax分别为3.00 h和1.00 h,以AUCo-24计算,盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸的相对生物利用度为135.63%。以20 ng·mL-1为盐酸卡替洛尔的最低有效血药浓度,本文研制的盐酸卡替洛尔骨架缓释微丸在Beagle犬体内的有效血药浓度时间是盐酸卡替洛尔普通片的2.0倍。