【摘 要】
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第一部分:含芳基酰胺考布他汀衍生物的设计、合成及其抗肝癌细胞活性研究考布他汀A-4（Combretastatin A-4,CA-4）是一种天然的二苯乙烯类化合物,其对多种癌细胞显示出强大的细胞毒性,其磷酸盐衍生物考不他汀A-4P（Combretastatin A-4 Phosphate,CA-4P）是一种正在开发中的广谱抗癌药物。CA-4抗癌机制是通过与癌细胞微管蛋白上的秋水仙碱结合位点特异性结合
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第一部分:含芳基酰胺考布他汀衍生物的设计、合成及其抗肝癌细胞活性研究考布他汀A-4（Combretastatin A-4,CA-4）是一种天然的二苯乙烯类化合物,其对多种癌细胞显示出强大的细胞毒性,其磷酸盐衍生物考不他汀A-4P（Combretastatin A-4 Phosphate,CA-4P）是一种正在开发中的广谱抗癌药物。CA-4抗癌机制是通过与癌细胞微管蛋白上的秋水仙碱结合位点特异性结合,抑制微管蛋白α-亚基和β-亚基的聚合,使癌细胞不能进行正常的有丝分裂,进而引起细胞的凋亡,从而起到消灭癌细胞或抑制癌细胞增殖的作用。但CA-4的亲脂性高,烯烃双键容易从活性较高的顺式构象转变为较低活性的反式构象,这严重削弱了其进入人体后的活性和临床应用。另外,有文献报道芳基酰胺基团多次出现在已上市的小分子药物中,如抗肿瘤药物伊马替尼就含此结构,并且是伊马替尼发挥抗肿瘤作用的重要药效基团。富含电子的酰胺结构能够接受或者提供电子,与靶点上的氨基酸残基轻松建立各种作用,如形成氢键、疏水键、范德华相互作用、偶极-偶极相互作用等,其在药物化学领域中的重要性也日益提高。综上所述,本论文以CA-4为先导化合物,参考该化合物及其类似物的构效关系并结合本实验室之前的研究成果,首次在CA-4衍生物B环的4位引入苯甲酰胺基团,共设计、合成了11个结构新颖的含芳基酰胺的考布他汀衍生物,并评估了这些化合物对两种人类肝癌细胞系BEL-7402和Hep G-2和一种人正常肝细胞L-02的抗增殖活性。体外研究表明,所合成的大部分化合物对人肝癌细胞都具有良好的抑制活性,其中（Z）-N-（4-（2-氰基-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯基）苯基）-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺（8g）显示出最佳的抗肝癌活性且对人正常肝细胞毒性小,抗癌细胞选择性较高。通过蛋白分子对接研究了8g与靶点蛋白可能的结合方式,并根据对接结果对其高选择性进行了解释。鉴于8g的优秀表现,我们认为其具有良好的研究前景。第二部分:含水溶性基团考布他汀衍生物的设计、合成及其抗癌活性及水溶性的研究为了改善考布他汀水溶性差的问题,根据本实验室之前的研究成果,运用经典的改善化合物水溶性的方法进行修饰,获得18个不同含氮取代基的考布他汀衍生物并通过MTT法测试其对四种人来源癌细胞的活性和两种人来源正常细胞的毒性,并运用紫外分光光度法（UV-Vis）测定这些化合物的水溶性。结果表明,与阳性对照物CA-4相比,18个新合成的化合物对4种癌细胞的抑制活性均有所降低,但对人正常细胞的毒性要比CA-4小。溶解度方面,含有4-甲基哌嗪环的三种化合物比CA-4有更好的水溶性。综合考虑化合物的活性和水溶性,（Z）-N-（4-（2-氰基-2-（3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯基）-3-甲基苯基）-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺盐酸盐（22a6）是较理想的一个化合物,具有进一步研究的价值。
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