对于急性心肌梗死(AMI)患者,快速、完全、持续的冠脉再通伴有充分的心肌组织灌注方为有效的再灌注治疗方法。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)通过开通闭塞的梗死相关动脉(IRA),恢复心外膜的冠脉血流,是当前治疗AMI的有效手段,其明显降低了患者的病死率和致残率。然而,有研究发现约10%-30%的患者中,AMI直接PCI术后发生了无复流现象(NR)。冠状动脉造影(CAG)表现为:虽然心外膜的大血管开通后,恢复了前向血流,却未能获得有效的心肌组织灌注,达到挽救和保护濒死心肌的效果。因此,如何早期识别、预防无复流的发生,是临床医师在AMI救治过程中亟待解决的课题。尼可地尔通过激活ATP敏感性钾(KATP)通道,降低细胞内钙离子水平,防止钙超载,产生类似缺血预适应效应,可减轻心肌缺血再灌注损伤。同时作为硝酸盐的烟酰胺衍生物,诱导产生一氧化氮(NO)样作用,激活鸟苷酸环化酶,从而使冠脉微循环扩张。国内外相关尼可地尔对PCI术后心脏保护作用的研究显示:应用尼可地尔可预防AMI直接PCI术后无复流的发生,而对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者,冠脉内预防性应用尼可地尔是否可减少AMI直接PCI术后无复流发生及其机制仍不清楚,其安全有效的剂量尚待探讨。山莨菪碱作为具有多种药理学作用的一种胆碱能受体阻滞剂,不仅可以扩张冠脉微血管,改善冠脉微循环灌注,在一定范围内还可以提升心率、血压及冠脉平均灌注压,并兼有增加心肌收缩力,有助于维持血流动力学状态的稳定。我中心既往的研究发现冠脉内应用山莨菪碱可逆转AMI直接PCI术后无复流的发生,然而,对于急性下壁心肌梗死(AIMI)患者冠脉内应用山莨菪碱联合尼可地尔预防和减少无复流的发生尚未有研究,两者结合应用的安全性及有效性也有待评价。对比剂肾病(CIN)是CAG或PCI过程中应用对比剂所发生的严重并发症。在AMI直接PCI的患者中,CIN的发生率约为10%-20%,在糖尿病等高危人群中发生率可能会更高。已有报告山莨菪碱有助于预防AMI直接PCI术后CIN的发生,冠脉内预防性应用山莨菪碱联合尼可地尔是否对CIN有更为显著的防治效果仍有待研究探讨。AMI直接PCI术后无复流和CIN的发生均与心脏及肾脏的微循环灌注受损有关。因此山莨菪碱和尼可地尔联合应用可以通过不同的途径与机制增加并改善两者的微循环灌注,起到增效协同的心肾保护作用。本系列研究分为三部分:第一部分探讨STEMI患者直接PCI术前预防性冠脉内应用不同剂量的尼可地尔,对PCI术后无复流的预防作用、心肌组织再灌注的保护作用及其量效关系;第二部分评价急性下壁心肌梗死(AIMI)患者直接PCI术前冠脉内给予山莨菪碱联合尼可地尔,对无复流的预防和心肌微循环灌注的改善作用;第三部分是以AMI直接PCI合并糖尿病的患者为研究对象,评价冠脉内预防性应用山莨菪碱联合尼可地尔对PCI术后CIN的防治效果。第一部分冠脉内应用不同剂量的尼可地尔对STEMI直接PCI患者心肌灌注的改善作用目的:探讨STEMI患者直接PCI术前预防性冠脉内应用不同剂量的尼可地尔,对PCI术后无复流的预防作用、心肌组织再灌注的保护作用及其量效关系。方法:采取前瞻性、随机、对照的研究方法,入选发病在12h内行直接PCI的STEMI患者。所有符合入选标准的STEMI患者随机分为三组:对照组(Group C):冠脉内注射等容积生理盐水(3ml);标准剂量尼可地尔组(Group SN):冠脉内注射尼可地尔2mg/3ml;大剂量尼可地尔组(Group HN):冠脉内注射尼可地尔4mg/3ml。三组均于IRA开通前,冠脉有前向血流时冠脉内注射。给药前后分别记录冠脉压力,应用冠脉定量分析(QCA)方法测量术前及术后IRA的TIMI血流分级、TIMI心肌灌注分级(TMPG)、血栓负荷积分,以上测定由两位冠脉介入治疗专家完成。比较三组间CK-MB、c Tn I峰值、PCI术前及术后血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平、血小板平均体积(MPV)有无差异。超声心动图测定LVEF来评价心功能。术前及术后90min记录心电图,以ST段回落(STR)评价术后IRA的再灌注效果,计算三组完全STR(术后90min时心电图ST段抬高之和较入院时下降≥70%)比例。随访观察三组患者PCI术后住院期间主要不良心脏事件(MACEs)发生的差异。使用SPSS16.0统计软件进行数据统计,以p值小于0.05为差异有统计学意义。结果:共计入选患者121例,其中对照组42例,标准剂量尼可地尔组40例,大剂量尼可地尔组39例。与对照组相比,标准剂量和高剂量尼可地尔组术后TIMI血流3级、TMPG 3级和STR的比例均明显升高(TIMI血流3级:73.8%vs.82.5%vs.82.1%,P=0.047;TMPG 3级:61.9%vs.77.5%vs.79.5%,P=0.046;STR:66.7%vs.80.0%vs.82.1%,P=0.042);PCI术后1周LVEF大于对照组,达到统计学意义(51.9±4.5%vs.56.3±3.8%vs.58.1±3.8%,P=0.021);PCI术后CK-MB、c Tn I峰值水平均低于对照组,差异有统计学意义(CK-MB:281.9±56.5U/L vs.188.6±65.5U/L vs.171.9±42.3 U/L,P=0.053;c Tn I:64.8±19.8ng/ml vs.53.4±21.1ng/ml vs.50.2±18.1ng/ml,P=0.046);术后24h血清hs-CRP水平和MPV显著低于对照组(hs-CRP:16.1±3.2mg/L vs.13.2±2.8mg/L vs.12.6±4.5mg/L,P=0.038;MPV:9.9±1.7fl vs.9.2±1.3fl vs.9.1±1.6fl,P=0.045)。但高剂量尼可地尔组与标准剂量尼可地尔组比较,TIMI血流3级和TMPG3级的比例、冠脉内给药前后测定的冠状动脉压、完全STR比例、超声心动图及实验室检查指标均无明显差异。三组之间MACEs发生率无统计学差异。多因素Logistic回归分析提示术前冠脉舒张压降低和血栓积分4/5级为术后心肌灌注不良的危险因素,而冠脉内应用尼可地尔为PCI术后心肌再灌注的保护性因素。结论:1预防性冠脉内给予不同剂量的尼可地尔均可提高IRA再灌注区域的心肌灌注水平,减少心肌损伤与无复流的发生;2尼可地尔可抑制PCI术后的炎症反应,有助于保护和改善梗死区域心肌微循环;3尼可地尔对PCI术后心肌具有保护作用,可改善心功能4冠脉内应用尼可地尔具有较好的安全性,但一定范围未表现出显著的量效关系。第二部分冠脉内应用山莨菪碱联合尼可地尔对急性下壁心肌梗死直接PCI患者的心脏保护作用目的:评价急性下壁心肌梗死(AIMI)患者直接PCI术前按不同方案冠脉内给予山莨菪碱和/或尼可地尔,对无复流的预防和心肌微循环灌注的改善作用。方法:采取前瞻性、随机、对照的研究方法,入选发病12h内行直接PCI的AIMI患者。所有符合入选标准的患者随机分为四组:对照组(A组):IRA开通前冠脉内注射等容积生理盐水(3ml);山莨菪碱组(B组):IRA开通前冠脉内注射山莨菪碱2mg/3ml;尼可地尔组(C组):IRA开通前冠脉内给予尼可地尔2mg/3ml;山莨菪碱联合尼可地尔组(D组):IRA开通前冠脉内给予山莨菪碱2mg/3ml和尼可地尔2mg/3ml。所有患者均行CAG和PCI治疗。应用QCA计算术前和术后的TIMI血流分级、CTFC及TMPG分级。分别在给药前后记录冠状动脉收缩压、舒张压和平均压。心肌梗死的面积依据心肌坏死标志物的峰浓度来进行评估。以STR为间接指标来评价PCI术后心肌灌注程度。主要研究终点为TMPG 3级的发生率,记录MACEs发生情况。应用SPSS16.0统计学软件进行统计学分析,P值小于0.05认为差异有统计学意义。结果:共计入选患者104例,四组均为26例。直接PCI术后,D组中TMPG 3级的比例明显高于其他组,并具有统计学差异(65.4%vs.80.8%vs.76.9%vs.88.5%,P=0.014);术后达到TIMI 3级和完全性STR的比例在D组中显示出最高的趋势,但没有达到统计学差别(TIMI 3:76.9%vs.84.6%vs.80.8%vs.92.3%,P=0.067;STR:65.4%vs.80.8%vs.80.8%vs.96.2%,P=0.052)。D组CK-MB和c Tn I的峰值是最低的(CK-MB:281.9±56.5U/L vs.243.7±58.1U/L vs.258.6±65.5U/L vs.141.9±42.3U/L,P<0.001;c Tn I:64.8±19.8ng/ml vs.56.9±18.9ng/ml vs.61.4±21.1ng/ml vs.50.2±18.1ng/ml,P=0.005);而PCI术后3天LVEF是最高的(51.9±4.5%vs.56.8±4.7%vs.49.3±3.8%vs.58.1±3.8%,P<0.001)。尼可地尔对患者生命征没有显著的影响,山莨菪碱具有适当升高血压和提升心率的作用。记录的MACEs发生率各组之间无统计学差异。多变量Logistic回归分析显示:血栓积分4/5级和给药前的DBP降低为心肌再灌注不良的独立危险因素,而直接PCI术前给予2mg山莨菪碱和2mg尼可地尔为达到术后最佳心肌再灌注的保护性因素。结论:1预防性冠脉内应用山莨菪碱联合尼可地尔可以有效改善AIMI患者直接PCI术后冠脉血流和心肌灌注,减少无复流的发生和心肌梗死面积,明显改善心功能;2联合应用山莨菪碱和尼可地尔具有协同作用,可以促使PCI术后心肌达到最佳灌注,未见严重不良反应,具有临床可行性;3冠脉内应用山莨菪碱联合尼可地尔可作为保护性因素,改善PCI术后心肌再灌注,血栓积分4/5级和冠脉舒张压降低是心肌再灌注不良的独立危险因素。第三部分预防性应用山莨菪碱联合尼可地尔对急性心肌梗死合并糖尿病直接PCI患者肾脏的保护作用目的:本研究以AMI合并糖尿病行直接PCI的患者为研究对象,探讨冠脉内预防性应用山莨菪碱联合尼可地尔对PCI术后CIN的防治效果。方法:本研究入选发病在12h之内AMI合并糖尿病的直接PCI患者。入选患者随机分为两组,A组:IRA开通前冠脉内给予山莨菪碱2mg/3ml和尼可地尔2mg/3ml;B组:IRA开通前冠脉内仅给予尼可地尔2mg/3ml和生理盐水3ml。术中均使用非离子型对比剂碘普罗胺注射液370,术后记录使用剂量。全部患者均于术前至术后8小时静脉滴注0.9%盐水,速度为1ml/kg/h,如果LVEF<40%,则滴注速度为0.5ml/kg/h。本研究的主要终点为CIN的发生率,其定义为血清肌酐值相对增加25%以上或绝对值升高大于44.2μmol/L。观察两组术前及术后24h血清hs-CRP、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)及血小板平均体积(MPV)的变化。以血清肌酐(SCr)水平及估算的肾小球滤过率(e GFR)进行肾功能的评估。所有统计学分析均采用SPSS16.0统计软件来完成,以P值小于0.05认为有统计学意义。结果:共计入选140例患者,其中A组68例,B组72例。两组SCr术后24h开始逐渐升高,72h达高峰,术后96h开始恢复。A组术后48h、72h及96h的SCr明显低于B组(90.6±12.2μmol/L vs.95.4±14.8μmol/L at48h,P=0.039;93.4±14.5μmol/L vs.113.5±20.6μmol/L at 72h,P<0.001;89.3±13.3μmol/L vs.99.5±16.7μmol/L at 96h,P<0.001)。两组e GFR术后24h开始明显降低,术后48h达低谷,术后72h开始恢复。A、B两组术后24h、48h与基线e GFR比较均具有统计学差异。A组术后24h、48h及72h的e GFR明显低于B组,具有统计学差异(64.3±14.5 vs.59.7±12.8 at 24h,P=0.039;60.2±11.4 vs.56.1±11.1 at 48h,P=0.033;64.9±13.2 vs.60.2±13.1 at72h,P=0.038)。B组CIN的发生率明显高于A组(7.4%vs.19.4%,P=0.037)。直接PCI术后,A组无复流的发生率明显少于B组(5.9%vs.16.7%,P=0.045)。两组基线NT-pro BNP水平无统计学差异,术后24h较术前基线水平升高,B组与基线值比较有统计学意义(789.7±57.9pg/ml vs.532.3±52.7pg/ml,P<0.05),术后24h B组明显高于A组(789.7±57.9pg/ml vs.612.6±53.2pg/ml,P<0.001)。术后24h炎症标志物的水平较术前均升高,但A组炎症标志物水平显著低于B组(hs-CRP:14.5±1.8mg/L vs.22.6±2.3mg/L,P<0.001;NLR:7.3±2.5 vs.8.7±2.2,P=0.001;MPV:9.8±1.9fl vs.11.4±1.4fl,P<0.001)。结论:1预防性冠脉内应用山莨胆碱联合尼可地尔可保护AMI直接PCI术后肾功能,降低CIN的发生率;2山莨胆碱联合尼可地尔可显著抑制直接PCI术后炎症反应,这可能是降低CIN发生率,保护肾功能的主要机制之一;3合并糖尿病的AMI-PCI患者,是发生CIN的高危人群,e GFR能更早期、精确评估肾功能,早期判定CIN的发生,更好地对高危患者进行危险分层。