SIRT7作为Sirtuins家族成员中一员,依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）发挥乙酰转移酶活性。SIRT7可特异性地对组蛋白H3的第18位赖氨酸（H3K18）发生去乙酰化修饰,还参与调控了许多非组蛋白的去乙酰化修饰。由于SIRT7的酶活性受到了细胞中NAD+水平的调节,因此SIRT7被认为是一个能量感应因子。先前的报道表明葡萄糖缺乏可以诱导细胞发生p53/p21通路依赖性的细胞周期阻滞。因此研究SIRT7是否参与以及如何调控葡萄糖缺乏诱导p53/p21通路的激活是非常有意义的。我们之前的工作已经在人直肠癌细胞HCT116细胞中证明了葡萄糖缺乏引起的细胞周期阻滞受到了SIRT7的调控,并且是通过间接调控p53蛋白稳定性的方式来发挥作用,而且我们还发现SIRT7是通过调节p53蛋白的一个主要E3连接酶MDM2的泛素降解来调控p53稳定性,但是并没有得到SIRT7可以直接调控MDM2的证据,因此其中的调控分子机制需要进一步去探究。PCAF（p300/CBP-associated factor）作为可与E1A竞争性结合p300/CBP的乙酰转移酶,参与了细胞的许多生理过程,包括细胞转录、细胞分化以及增殖等。后来的研究发现PCAF不仅具有乙酰转移酶的活性,也具有E3连接酶的功能,可以促进MDM2蛋白泛素化修饰,进而促进了MDM2蛋白进行泛素-蛋白酶体途径降解。我们先前的研究在HCT116细胞中阐明了SIRT7可以与PCAF直接结合,并且SIRT7可以直接对PCAF蛋白的第720位赖氨酸进行去乙酰化修饰。本研究是在先前一系列实验结果的基础上在人骨肉瘤U2OS细胞系中进一步地证实了SIRT7通过调控MDM2降解来调节p53稳定性以及经葡萄糖缺乏处理后增强了SIRT7与PCAF之间相互作用。我们发现PCAF是SIRT7调节MDM2降解的重要蛋白,PCAF与SIRT7结合后被SIRT7去乙酰化修饰,增强了其与MDM2蛋白的相互作用,进而增加MDM2蛋白的泛素化水平,导致MDM2降解来增强p53蛋白的稳定性。我们的实验结果也表明了PCAF蛋白也是葡萄糖缺乏诱导活化p53/p21途径的重要因素,因为PCAF敲除的肿瘤细胞经葡萄糖缺乏刺激后,p53/p21的量并不能增加,但是在PCAF敲除的细胞中重新转染PCAF（WT）或模拟PCAF去乙酰化修饰的PCAF（K720R）质粒却可以恢复p53/p21的增加。我们通过流式细胞技术检测细胞周期的状态,结果同样表明了肿瘤细胞在缺乏葡萄糖的环境时所发生的周期阻滞也需要PCAF蛋白的参与。同样地在PCAF敲除的肿瘤细胞中过表达PCAF（WT）或模拟PCAF去乙酰化修饰的PCAF（K720R）质粒也能恢复肿瘤细胞在缺乏葡萄糖时诱发的G1期阻滞,但是过表达模拟乙酰化修饰的PCAF（K720Q）质粒并不能。因此PCAF蛋白在肿瘤细胞应对葡萄糖缺乏时发生的细胞周期阻滞中发挥了重要的作用。至此,根据先前的结果和本研究结果综合来看,我们发现了一种新的SIRT7调控p53活性的机制,并且作为葡萄糖缺乏诱导肿瘤细胞发生p53依赖性周期阻滞的一种新的作用机理,即SIRT7与PCAF直接相互作用并对后者发生的去乙酰化修饰促进了PCAF与MDM2的结合,进而促进MDM2的泛素化降解,使得肿瘤细胞中的p53更加稳定,进而促进了p21的表达。葡萄糖缺乏的刺激增强了肿瘤细胞中的SIRT7-PCAF-MDM2-p53/p21通路,进而使得肿瘤细胞更易阻滞在G1期,降低了肿瘤细胞的存活率。