大环内酯类抗生素在临床各科感染性疾病的治疗中发挥着重要作用。当前世界范围内耐药菌问题日益严峻,采用化学方法对大环内酯化合物进行结构修饰已经获得了几类对耐药菌有良好抗菌活性的化合物,如酮内酯类、酰内酯类和4”-氨基甲酸酯类化合物。本研究工作以近年来国内外大环内酯类抗生素的最新研究进展为背景,以实验室前期工作为基础,确定了以十五元氮杂大环内酯类和十四元大环内酯类抗生素的结构改造为研究任务,分别以阿奇霉素和红霉素A为修饰对象,设计并合成了十五元氮杂大环内酯类新化合物30个、十四元大环内酯类新化合物66个。主要在阿奇霉素4”-羟基上引入取代酰肼基甲酸酯结构和取代磺酰肼基甲酸酯结构,同时在11,12位引入环碳酸酯;在红霉素A的9位羰基上引入取代吖嗪结构,6位引入甲氧基,同时将3位克拉定糖脱除,并引入酰基结构。上述化合物以1HNMR、13CNMR、MS和IR进行结构确认。体外抗菌试验结果表明,新化合物对受试的6株革兰阳性菌抗菌活性良好,对除福氏志贺菌以外的其他13株受试革兰阴性菌抗菌活性弱。十五元氮杂大环内酯类衍生物对金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎双球菌和丙型链球菌有较强抗菌活性,且部分化合物对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌和丙型链球菌的抗菌活性比阿奇霉素强;十四元大环内酯类衍生物对表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎双球菌和丙型链球菌有较强抗菌活性,且部分化合物对金葡菌、表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌、肺炎双球菌、肠球菌和丙型链球菌的抗菌活性比阿奇霉素强。构效关系研究显示,阿奇霉素4”位酰基上支链烷基取代或芳基取代有利于增强对受试革兰阳性菌的抗菌活性(进一步引入体积大的基团反而使抗菌活性下降),阿奇霉素4”位改造为磺酰肼基时对受试革兰阳性菌和福氏志贺菌抗菌活性强。十四元大环内酯类衍生物保留3位克拉定糖结构抗菌活性强,脱去克拉定糖抗菌活性明显减弱且抗菌谱变窄,但在3位引入酰基结构抗菌活性又有所增强;3位羟基上引入对硝基苯乙酰基,与苯乙酰基相比,对受试革兰阳性菌抗菌活性增强;9位吖嗪结构中,引入简单烷基或环烷基结构与苯环或取代苯环相比,对表皮葡萄球菌和白色葡萄球菌抗菌活性增强,引入杂芳环结构除对表皮葡萄球菌、白色葡萄球菌和肺炎双球菌仍保留强抗菌活性外,对丙型链球菌的抗菌活性增强。