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目的:去甲异波尔定(Norisoboldine，NOR)是乌药中异喹啉类生物碱的主要组成部分，具有抗类风湿性关节炎的作用。但经口服或静脉注射后在体内代谢迅速，需要频繁给药。本课题以NOR为原型药物，首先采用乳化交联法将其制备成壳聚糖微球(NOR-MS)，提高其缓释作用;再以泊洛沙姆407（Poloxamer，P407）为主要基质，制备具有合适胶凝温度和释放度的温敏凝胶，并对该复合系统的体外释药机制、体内组织相容性、药动学与药效学进行研究。 方法:以包封率、载药率、体外溶出为指标，采用Box-Behnken实验设计优选出NOR-MS的最佳制备工艺，并对最佳处方进行SEM、FT-IR、DSC、XRD表征研究;采用冷溶法制备去甲异波尔定微球凝胶复合系统(NOR-MS-Gel)，以胶凝温度、体外释放度为评价指标，筛选最佳处方工艺，并进行SEM和流变学表征;采用无膜溶出法考察载药凝胶溶液在pH7.4的PBS溶液中的释放行为，并进行释药机制研究;采用HE染色对NOR-MS-Gel进行体内组织相容性研究;以大鼠药动学探究NOR-MS-Gel在体内的滞留和持续释放时间;以胶原诱导的类风湿关节炎为模型，探究NOR-MS-Gel对类风湿关节炎的治疗作用。 结果:NOR-MS的最佳制备工艺:分别称取116 mgNOR和175mg的壳聚糖溶于2％的乙酸溶液作为水相，量取115mL的液体石蜡(含3％Span80)作为油相，在1000rpm/min搅拌速度下将水相缓慢滴入油相中，搅拌乳化0.5h，加入0.5 mL的戊二醛溶液，固化3h，石油醚洗涤后自然风干。制得的NOR-MS的包封率为57.50±0.50％，载药率为15.66±0.21％，中位粒径为64.04μm。SEM、FTIR、DSC、XRD等表征结果表示了圆整球形的微球的形成，证实了NOR被包裹入壳聚糖的微球中。NOR-MS-Gel的最优处方:精密称取3.6 g P407，0.2gP188，0.1 gHPMC，0.05g SH，加入20mL的蒸馏水，置4℃冰箱，溶胀过夜，得到澄清、分散均匀的溶液，称取0.4g NOR-MS混悬于凝胶溶液中，即得。胶凝温度为:33.5±0.21℃。SEM扫描结果表明凝胶的立体多孔结构，流变学结果表明凝胶溶液在35℃时由液态转变为固态。体外释放达72h，符合一级释放模型，释药机制以溶蚀为主;大鼠关节滑膜切片表明NOR-MS、NOR-Gel、NOR-MS-Gel注射到关节腔后具有良好的组织相容性;大鼠药动学显示，NOR-MS-Gel可以显著延缓药物的滞留时间，具有缓释作用;大鼠药效学显示，NOR-MS-Gel可以明显抑制类风湿性关节炎大鼠的足趾肿胀率和炎症因子IL-1β、PEG2、TNF-α的表达。 结论:本文成功地制备了生物相容性良好的NOR-MS-Gel复合系统，延缓了药物释放，提高药物在关节腔内的滞留时间，具有明显的缓释作用;对大鼠CIA型类风湿关节炎的足趾肿胀和炎症细胞因子水平具有明显的抑制作用。