T细胞在胸腺中发育成熟。在顺利完成VDJ重排并发育到双阳性(Double Positive,DP)阶段后,细胞表面表达的T细胞受体(TCR)必须要与胸腺皮质细胞表面MHC-多肽结合,才能进一步继续发育成CD4+T细胞和CD8+T细胞,这一过程被称为阳性选择,TCR结合抗原向胞内传递足够的存活信号是阳性选择的关键。与成熟的外周T细胞不同,DP胸腺T细胞内TCR信号的激活面临两个特殊的困难:一是在其细胞表面TCR分子尚未充分上调,其次是需要对低亲和力自身肽-MHC分子复合物做出响应。因此,DP胸腺T细胞的TCR信号传导需要比外周T细胞更加敏感高效。一般认为,胸腺T细胞可以表达一些特殊的信号分子来增强TCR信号,从而促进阳性选择,但是迄今为止,科学家们并没有发现只特异性调控胸腺T细胞TCR信号传导的分子。Themis和Tespa1是两个近年来新定义的蛋白,它们对优化TCR信号及T细胞发育至关重要。它们的缺陷会导致表型类似的T细胞阳性选择受损。本研究中,我们系统地比较了这两个分子对阳性选择的影响。我们发现,Tespa1缺失会对阳性选择中T细胞的基因表达谱产生更局限且特异的影响。在骨髓嵌合小鼠中,我们发现,Tespa1-/-T细胞体现出比Themis-/-T细胞更为严重的发育损伤。然而,在阳性选择完成之后,Tespa1-/-T细胞体现出较强的稳态增殖能力,并且逐渐在外周淋巴器官中占有更高的比例。这些证据提示Tespa1是一个胸腺特异的TCR信号调节蛋白。我们接着通过构建Tespa1条件性敲除小鼠验证这一猜想,结果发现Tespa1在外周T细胞中的敲除并不影响TCR信号及细胞的增殖。我们还在研究中构建了 Tespa1及Themis双敲除(DKO)小鼠,发现DKO小鼠导致了胸腺T细胞发育缺陷的叠加,进一步证明了 Tespa1与Themis通过相互独立的机制调节胸腺细胞阳性选择。