一、研究背景热射病（Heat stroke,HS）是以核心体温＞40℃,中枢神经系统异常（如谵妄、惊厥、昏迷等）,系统性炎症及致命的多脏器损害为特征的严重疾病。虽然经积极降温及器官支持治疗后,仍有多数病例进展为多脏器功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome,MODS）,导致较高的致死致残率。目前主流观点认为,HS发生后肠道屏障功能受损导致内毒素入血引起的内毒素血症是其病情发生发展的中心环节。肠源性内毒素血症进一步导致炎症反应综合征的发生,引发机体的一系列炎症损伤。肺是负责机体的气体交换和散热的器官,在HS导致的多脏器衰竭中,常较早受到损伤。肺损害后导致机体氧气交换障碍,进一步加重缺氧,从而加重其他组织的损害。肝脏损伤在热射病中常见,通常损伤较轻,但是在治疗过程中有可能发展成为急性肝衰竭,导致患者的死亡。我们通过阅读国内外相关文献总结认为,热应激的直接损伤作用,炎症损伤,氧化应激损伤是HS脏器损伤的主要参与因素。乳铁蛋白（Lactoferrin,LF）是一种分子量为80k Da的小分子糖蛋白,可竞争性结合铁,其具有广泛的生物活性（免疫调节、抗氧化、抗炎、促进组织再生、抗肿瘤等）。目前应用于临床及基础研究的主要是牛乳铁蛋白（Bovine lactoferrin,BLF）,其具有易获取,价格低廉,不良反应少的优势。口服BLF已经证明在脓毒症及新冠病毒感染所导致肺损伤中有保护作用。但目前尚无研究证实乳铁蛋白在HS患者或者动物模型中对重要脏器损害的保护作用。本课题组在预实验中发现,预口服BLF可以改善HS大鼠到达HS发病标准温度的时间,缓解生化指标升高,降低炎症因子水平,减轻脏器病理损伤。因此我们设计了相关实验拟进一步验证预口服BLF对于HS大鼠急性脏器损伤的保护作用,并在此基础上进一步探讨其改善HS所致脏器损害的可能机制。二、研究目的本实验通过测定血清生化指标及炎症因子水平,制作并分析重要脏器肺、肝脏、肠道的病理切片,验证不同剂量BLF预口服对于HS大鼠早期肺、肝脏、肠道损伤的保护作用。同时取大鼠新鲜粪便进行肠道微生物测定,进一步明确其改善脏器损伤的机制。三、研究方法购得雄性成年Sprague-Daw大鼠,随机分配至干预组,对照组,热射病组。购得BLF溶于磷酸盐缓冲液（Phosphate buffer saline,PBS）中制成10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml浓度溶液。干预组分别予以100mg/kg（大鼠体重）、200mg/kg、300mg/kg剂量BLF灌胃。灌胃完成后禁食,第二天进行HS造模,记录体温变化。构建HS大鼠模型,以腹腔植入式测温胶囊监测大鼠体温。造模后3小时,麻醉大鼠,取血清测定炎症因子水平及生化指标,快速获取肠道粪便液氮速冻进行肠道微生物测序,获取肺、肝脏、肠道组织做病理切片。四、研究结果（一）预实验结果显示,预口服1周BLF可以有效提高HS大鼠的热耐力,改善生化指标,缓解重要脏器病理损伤程度。HS大鼠早期肺损伤中,渗出性病变较轻,肺湿干比及肺泡灌洗液蛋白浓度无明显变化。（二）BLF干预组均可以延缓大鼠到达HS发病标准时间,提示BLF可以提高大鼠热耐力,中、高剂量干预组改善效果显著。三组干预组均可以不同程度改善HS大鼠血清炎症因子水平,降低生化损伤指标,改善重要脏器的病理损伤,同时更高剂量BLF干预措施,有着更显著的保护效果。（三）通过粪便微生物测序对比发现预口服BLF可以提高大鼠肠道益生菌比例。在HS发生后,预口服BLF大鼠肠道菌群更加稳定。五、结论本次研究提示,BLF预口服1周可以提高大鼠热耐力,减轻HS大鼠炎症反应、改善生化指标,减轻HS大鼠肺、肝脏、肠道病理损伤,增加BLF干预剂量,其改善效果更加显著。肠道微生物测序结果提示其可能通过稳定肠道菌群来维持肠道屏障功能正常,从而缓解肠源性内毒素血症,进一步减轻HS导致的损伤。