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胚胎大脑皮层是由神经前体细胞(NPCs)在不断增殖、分化、迁移、成熟及凋亡的过程中逐渐发育而来。其中对于NPCs增殖与分化的精确调控，为皮层正常神经发生及形态构建所必需。而这种精确调控涉及多种细胞内在分子和外在信号通路。研究发现Notch信号通路在NPCs的增殖及分化调控中发挥了重要功能。Notch信号活化可维持NPCs的未分化状态。皮层神经发生起始时，Notch信号下调对诱发NPCs分化有关键作用。若在此发育阶段Notch信号出现异常，增强或减弱，均会对胚胎大脑皮层发育造成显著影响。近年来研究显示内体-溶酶体运输途径在Notch信号通路调控中具有重要作用，可抑制Notch信号过度活化及激活不依赖于配体分子的Notch信号通路等。然而目前对详尽的Notch运输路径，参与组分，以及调控因子的认识尚不明了，仍需进一步研究。BLOS2作为BLOC-1复合体(Biogenesis of lysosome-relatedorganelles complex-1)的亚基之一，可参与调控内体至溶酶体的货物运输过程。但BLOS2在内体-溶酶体运输体系中的具体功能尚不清楚。 本研究通过构建Bloc1s2基因敲除小鼠，利用表型观察和机制分析发现了BLOS2的新功能，即可负调控Notch信号并参与早期胚胎大脑皮层发育调控。Bloc1s2基因敲除小鼠胚胎致死且表现出严重的脑发育畸形。纵观全脑，皮层发育缺陷尤为显著，主要表现为皮层显著变薄及脑室显著增大。同时发现Bloc1s2基因敲除小鼠NPCs的增殖增加而分化显著减少。经进一步检测，我们发现该敲除小鼠大脑皮层NPCs中Notch信号显著增强，表现为NICD1蛋白量增加及下游靶基因表达水平明显上升。这很可能是导致胚胎大脑皮层NPCs增殖与分化异常，诱发神经发生受损并最终引起皮层形态发生异常的重要原因。探索了BLOS2参与Notch信号调控的分子机制。在分离得到的Bloc1s2敲除小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中观察到Notch1分子的溶酶体降解过程严重受损。进一步观察Notch1的亚细胞定位情况，我们发现敲除小鼠MEF细胞中Notch1在LBPA标记的多泡体(MVBs)或晚期内体上异位堆积。前人的研究表明这些异位堆积的Notch1分子可被γ-分泌酶识别，发生剪切从而生成NICD1入核，激活不依赖于配体的Notch信号通路。与此同时，我们还检测到BLOS2和Notch1之间具有相互作用。因此我们推测BLOS2很可能通过与Notch1相互作用，作为接头蛋白介导了其由内体至溶酶体的运输途径，从而参与调节了Notch1的溶酶体降解过程。BLOS2缺失致使Notch1分子异位堆积在内体中，抑制其溶酶体降解，同时异位堆积在MVBs或晚期内体中的Notch受体分子可能诱导激活了不依赖于配体的Notch信号通路，造成Notch信号显著增强，干扰了个体发育的程式。这一系列体内和体外结果揭示了BLOS2在Notch信号调节及胚胎皮层发育调控中的新功能。BLOS2很可能作为一个新的Notch信号通路负向调控因子，参与早期胚胎皮层发育过程。它为哺乳动物正常胚胎神经发生所必需，其功能缺失可造成Notch信号上调并引发严重的早期胚胎皮层发育缺陷。这为更好地了解BLOS2的生物学功能提供了新的实验证据，同时也为认识Notch信号调控网络以及哺乳动物胚胎皮层神经发生过程提供了新的视角。