【摘 要】
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目的:CD38是一种以NAD+为底物,具有环化和水解作用的双功能酶,可分别催化NAD+合成c ADPR和水解NAD+或c ADPR成ADPR。敲除小鼠CD38基因可导致组织中NAD+浓度显著升高,Sirt1活
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目的:CD38是一种以NAD+为底物,具有环化和水解作用的双功能酶,可分别催化NAD+合成c ADPR和水解NAD+或c ADPR成ADPR。敲除小鼠CD38基因可导致组织中NAD+浓度显著升高,Sirt1活性上升。本实验室的前期工作显示:CD38基因缺失可明显加重高脂饮食诱导的Apo E基因敲除小鼠的动脉粥样硬化损伤,并观察到大量巨噬细胞在损伤区域的侵润,提示巨噬细胞在动脉粥样硬化中发挥重要作用。巨噬细胞在不同的微环境下可极化为2种类型:以分泌促炎因子为主的M1型和以分泌抗炎因子为主的M2型。存在于巨噬细胞膜上的Toll样受体(Toll like receptor,TLR)通常可通过促进炎症介质的释放来抵御外来侵害。TLR2的激活可使巨噬细胞产生促炎或抗炎作用,探索CD38缺失对巨噬细胞TLR2作用的影响及机制具有重要意义。方法和结果:1.CD38-/-小鼠原代的腹腔巨噬细胞的培养、分离和功能分析:Western Blot结果显示,敲除CD38基因可明显抑制小鼠巨噬细胞TLR2、Sirt1和p65蛋白表达;2.RAW264.7细胞的培养和功能分析:Real-time PCR结果表明,TLR2激动剂HKLM可使RAW264.7细胞中的IL-1βm RNA表达水平下调,而IL-10 m RNA表达水平上升;3.抑制RAW264.7细胞CD38基因表达及功能分析:利用CRISPR/d Cas9技术抑制RAW264.7细胞CD38基因表达并采用Bio Ray的蛋白芯片检测炎性因子,观察到抑制CD38基因表达可使MCP-1、IL-1alpha、MIP-1 alpha、RANTES、G-CSF蛋白表达显著升高,而Eotaxin2、Fas Ligand、Fractalkine、IL-9、LIX、IL-12 70蛋白表达下降;4.CD38缺失调节巨噬细胞功能的机制分析:Sirt1激动剂白藜芦醇(RSV)显著抑制RAW264.7细胞TLR2、p65和Ac-p65蛋白表达,而Sirt1抑制剂尼克酰胺(NAM)则可明显促进RAW264.7细胞的TLR2蛋白表达。此外,NF-κB抑制剂PDTC可显著抑制RAW264.7细胞TLR2的m RNA及蛋白表达。结论:1.敲除小鼠CD38基因可明显下调巨噬细胞的TLR2、Sirt1和p65表达以及影响巨噬细胞相关炎性因子如IL-1β或抗炎因子如IL-10的表达和分泌,提示CD38介导的TLR2激活可能参与巨噬细胞的炎症反应。2.CD38缺失调节巨噬细胞功能的机制可能与CD38缺失上调Sirt1活性,使NF-κB去乙酰化,阻碍NF-κB对TLR2的转录,最终下调TLR2蛋白的表达有关。
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