共转录因子CBFβ在结直肠癌中的功能研究

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结直肠癌(colorectal cancer,CRC)作为常见的消化系统癌症,好发于直肠及直肠与乙状结肠交界处,肝脏是结直肠肿瘤最易转移的部位,转移性结直肠癌患者的五年生存率不到10%。共转录因子CBFβ(core-binding factorβ)作为Runx蛋白家族的共转录因子,它可以与Runx蛋白家族形成异质二聚体转录因子被招募到靶基因启动子区域调控基因转录。Runx蛋白家族有三个成员:Runx1、Runx2和Runx3。CBFβ无DNA结合能力,它通过Runx蛋白的DNA结合结构域间接与启动子调节区域相互作用。CBFβ的主要功能是增强Runx蛋白与DNA的结合力和保护Runx蛋白免受泛素化水解。首先,在54在结直肠癌样本和对应的癌旁样本中检测了CBFβ蛋白的表达,结果显示CBFβ在肿瘤组织中的表达量明显升高。其次,探究了CBFβ对细胞生物学功能的影响,发现它可以促进结直肠癌细胞系HCT116的增殖、迁移和侵袭。再次,体内动物实验证实CBFβ可以促进肿瘤的生长和向肝迁移。因此对CBFβ调节肿瘤生长与迁移的机理进行了初步探究:为了确定在结直肠组织中CBFβ主要通过结合哪一个Runx蛋白发挥调控肿瘤生长和迁移的作用,在10对结直肠癌样本中检测了三种蛋白的表达水平变化,结果显示Runx1和Runx3在肿瘤组织中表达量下降,而Runx2的表达量无明显变化。同时已有研究表明Runx1和Runx3在结直肠癌的发生发展过程中扮演抑癌基因的角色,而Runx2在小鼠结肠癌中可以结合到骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)的启动子区域,OPN与人结直肠癌细胞的增殖与迁移相关。于是接下来研究CBFβ是否通过与Runx2结合间接影响OPN的转录。利用ChIP技术和qRT-PCR技术分析证实在人结直肠癌细胞系中CBFβ可以通过Runx2结合到OPN启动子的调节区域,荧光素酶实验和western blot实验进一步证实CBFβ可以通过Runx2间接增强OPN启动子的转录活性。最后,在细胞中干扰CBFβ的表达下调增殖因子PCNA、Ki67和迁移因子MMP-2、MMP-9的表达。这些结果初步证实CBFβ可以通过Runx2间接调控OPN的转录进而影响肿瘤的生长与迁移。因此探究CBFβ促进结直肠癌增殖与迁移的机制可能为结直肠癌治疗提供新的靶点。
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