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天然产物及其衍生物一直是抗癌新药的主要来源,近年来以活性天然产物作为起始分子构建类天然产物库已成为筛选抗肿瘤药物的有效方法。倍半萜内酯广泛存在于植物、微生物、海洋生物及某些昆虫中,是一类具有抗肿瘤活性的次生代谢产物。然而,目前对倍半萜内酯进行系统的多样性衍生合成研究并不多见。本研究工作基于多样性导向合成策略,以两类倍半萜内酯为底物,在合成过程中引入多样化的官能团,共计合成23个化合物,包括a)桉叶烷类倍半萜内酯:1β-羟基土木香内酯(1)和ivangustin(2),酯化、氧化以及自由基反应修饰得到14个衍生物;b)1,10-开环桉叶烷类倍半萜内酯:1,6-O,O-二乙酰基大花旋覆花内酯(3),通过A环双键烯丙位修饰、A环9-位的三唑衍生修饰得到9个衍生物。通过1H NMR、13C NMR、HRMS、MS等波谱学方法,鉴定了所有化合物的结构,同时测定了3个化合物的晶体结构,进一步确证了其结构。经过数据库检索,所有衍生物都为新化合物。通过抑制细胞增殖实验探讨了两类倍半萜内酯衍生物的构效关系(Structure-Activity Relationship,SAR):a)对于桉叶烷类倍半萜内酯化合物1和2的衍生物,当1-OH被氧化成羰基时,其抑制细胞增殖活性增强,当1-OH被修饰成酯基或C13位变为双螺内酯环时,其抑制细胞增殖活性降低。b)对于1,10-开环桉叶烷类倍半萜内酯化合物3的衍生物,发现A环双键烯丙位引入官能团Br可以提高化合物的细胞增殖活性,C9,14-位的二溴代产物最高,其次是C-14位的一溴代产物,最后为C-9位的一溴代产物。而在C-9位引入三唑后,活性并未有所改善。在所有化合物中,抑制细胞增殖活性最好的是化合物1h和3c,其抑制细胞增殖活性强于化疗药物依托泊苷(VP-16)。为了进一步评价高活性化合物的作用机制,我们通过细胞周期实验,发现1h处理细胞后,细胞周期在G0/G1期的比例降低,而S和G2/M期的比例增加,并呈现出浓度依赖性。通过诱导细胞凋亡实验发现化合物1h具有诱导细胞凋亡活性,在低浓度下可诱导procaspase-3和PARP蛋白的磷酸化。本论文对两类倍半萜内酯进行了多样性衍生合成,研究了两类倍半萜内酯衍生物构效关系,发现了具有优异抑制细胞增殖活性化合物,并初步探究了高活性衍生物的作用机制。这为倍半萜内酯类衍生物的结构优化提供了新思路,为抗肿瘤候选药物的筛选提供了理论数据。