论文部分内容阅读
自身免疫疾病发病机理复杂，目前根据免疫应答累积的部位，分为器官特异性和系统性自身免疫疾病，前者包括Ⅰ型糖尿病(IDDM)、多发性硬化(MS)、炎症性肠炎(IBD)等，后者包括类风湿性关节炎(RA)、原发性干燥症以及作为自身免疫病原型的系统性红斑狼疮等。 虽然不同自身免疫疾病有不同的临床特征，但是在发病机理上却分享着相似的分子信号通路。为了找到在多种自身免疫疾病中调控的共通分子，我们收集系统性红斑狼疮和克罗恩氏肠炎病人(CD)以及相关小鼠模型的样本，进行microRNA检测，发现miR-125a在病人和发病小鼠的CD4+T细胞中表达水平降低。进一步的实验发现，miR-125a调控调节性T细胞(Treg)分化的同时，也能影响它的免疫抑制功能。而在miR-125a缺陷的小鼠中，免疫平衡从抑制炎症向促进炎症偏移，从而导致了缺陷小鼠体内更加严重的T细胞介导的肠炎的表现和实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)的表型。通过全基因组靶点分析发现，miR-125a能够抑制在效应T细胞中发挥重要作用的分子，比如Stat3，Ifnγ和Il13。我们采用了化学合成的miR-125a的模拟物，通过给EAE发病小鼠注射这类药物，能够有效的缓解炎症。我们的研究发现miR-125a作为重要的调控分子，能够通过促进调节性T细胞的介导的免疫稳态，约束自身免疫疾病的发生。 除了以上Treg细胞内在的microRNA调控的研究，我们还发现肠道Treg细胞能够通过分泌生长因子FGF2，协同细胞因子IL-17，诱导上皮细胞损伤后再修复，FGF2或者IL-17的缺陷导致DSS诱导的肠炎模型中小鼠肠道上皮细胞再生的障碍，促炎型的肠道细菌大量增殖以及更加严重的肠炎的表型，失调的肠道菌群诱导TGFβ1的表达，这反过来上调了Treg细胞中FGF2的表达。因此Treg细胞产生的FGF2能够和Th17细胞产生的IL-17协同作用，促进肠道上皮细胞损伤后再修复的能力。