抑郁症是常见的精神障碍之一,以情绪低落、兴趣减退和活动减少等症状为主要表现,严重影响个体的社会功能。根据最近的流行病学调查,抑郁症的终生患病率可达10%-15%。抑郁症的发病机制尚不明确,神经递质水平失衡、HPA轴功能紊乱、脑结构改变等可能都参与了抑郁症的发病过程。目前的抗抑郁药物主要是基于抑郁症的单胺能假说,但只有60%-70%的患者抗抑郁剂治疗有效,且伴有不同程度的副作用。除外神经递质水平失衡、HPA轴功能紊乱和脑结构改变等发病假说,还有一些证据支持细胞因子理论和糖皮质激素理论,认为二者都参与了抑郁症的病理过程。一方面,与炎症相关的躯体疾病和抑郁症的关联已经开始引起临床的关注,而不伴有躯体疾病的抑郁症患者也可表现为血液、脑脊液或前额叶皮质炎症水平升高。另一方面,应激是导致抑郁症发生的重要因素之一,糖皮质激素增加和HPA轴激活是应激后最直接的生理效应。越来越多的证据表明,糖皮质激素、异常的HPA轴活动和受损的糖皮质激素受体(GR)是抑郁症病理机制的关键因素,50%左右的抑郁症患者(80%的严重抑郁症患者)都存在HPA轴过度激活。创伤性事件是人类的常见应激源,它往往使个体产生明显的生理和心理应激反应,亦会导致认知功能下降。创伤性事件越多,认知功能损害的可能性越大。创伤性事件可对大脑产生持续的“远期影响”,该影响将延迟至暴露后数十年甚至终身。认知功能损害是抑郁症的常见功能损害之一,抑郁发作次数越多,认知功能损害越严重。虽然抑郁症与认知功能损害之间的关系尚不明确,但是二者都存在炎症改变。因此,抗炎治疗可能是抑郁症和认知功能损害治疗的新靶点。丹参多酚酸(salvianolic acid)是复方丹参的提取单体,具有良好的水溶性和明确的抗炎抗氧化作用。本课题从动物研究入手,采用慢性应激模型,研究抑郁大鼠的行为和认知受损情况,脑内细胞因子及糖皮质激素变化以及药物丹参多酚酸的干预作用。之后分别选择婴儿期和成年期经历地震的人群作为研究对象,探讨了早年应激对个体认知功能的远期影响。第一部分慢性应激抑郁大鼠认知功能改变及丹参多酚酸干预研究目的:明确丹参多酚酸对慢性应激抑郁大鼠的抑郁症状和认知功能的改善作用。方法:将99只雄性大鼠分为5组,①ncms+vehicle(n=22):大鼠正常饲养,不应激;②cms+vehicle(n=20):大鼠接受cms,无药物治疗;③cms+flu(n=20):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg治疗;④cms+sal(n=20):大鼠接受cms,并使用丹参多酚酸40mg/kg治疗;⑤cms+flu+sal(n=17):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg和丹参多酚酸40mg/kg联合治疗。在基线、应激3周后和应激6周后,分别进行蔗糖偏爱实验和水迷宫实验,评价抑郁和认知症状。结果:慢性应激3周后,4个应激组大鼠体重、蔗糖偏爱值较基线下降,水迷宫逃避潜伏期和探索期目标象限停留时间少于对照组(p均<0.05)。给药3周后,丹参多酚酸和氟西汀联合治疗组大鼠体重和蔗糖偏爱值与对照组无显著差异(p>0.05),氟西汀组与丹参多酚酸和氟西汀联合治疗组大鼠水迷宫逃避潜伏期较安慰剂组缩短、水迷宫探索期目标象限停留时间延长(p均<0.05)。以上结果表明,丹参多酚酸与氟西汀联合治疗可以增加cms大鼠蔗糖偏爱值,降低水迷宫逃避潜伏期,增加水迷宫探索期目标象限停留时间,且优于氟西汀单药治疗组。第二部分慢性应激抑郁大鼠脑内细胞因子和糖皮质激素变化及丹参多酚酸干预研究目的:明确慢性应激抑郁大鼠脑内细胞因子和糖皮质激素及其受体表达的变化,以及丹参多酚酸的干预作用。方法:将38只雄性大鼠分为5组,①ncms+vehicle(n=8):大鼠正常饲养,不应激;②cms+vehicle(n=7):大鼠接受cms,无药物治疗;③cms+flu(n=8):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg治疗;④cms+sal(n=7):大鼠接受cms,并使用丹参多酚酸40mg/kg治疗;⑤cms+flu+sal(n=8):大鼠接受cms,并使用氟西汀20mg/kg和丹参多酚酸40mg/kg联合治疗。在应激6周并完成行为学后,取皮层和海马,采用多因子检测方法检测细胞因子il-1β、il-2、ifn-γ和tnf-α水平以及皮质酮水平,采用rt-pcr和westernblot方法检测糖皮质激素受体基因nr3c1和fkbp5mrna水平及其蛋白表达。结果:cms+vehicle组前额叶皮质细胞因子il-1β和tnf-α较ncms+vehicle组升高(p<0.05)。药物治疗3周后,cms+flu组、cms+sal组和cms+flu+sal组il-1β和tnf-α水平较cms+vehicle组下降,差异有统计学意义(p<0.05)。cms+vehicle组海马细胞因子ifn-γ和tnf-α较ncms+vehicle组升高(p<0.05)。药物治疗3周后,cms+flu组、cms+sal组和cms+flu+sal组ifn-γ和tnf-α水平较cms+vehicle组下降,差异有统计学意义(p<0.05)。皮质酮结果显示,无论是前额叶皮质还是海马,cms+vehicle组皮质酮水平均较ncms+vehicle组升高(p<0.05)。药物治疗3周后,cms+flu组、cms+sal组和cms+flu+sal组皮质酮水平较cms+vehicle组下降,差异有统计学意义(p<0.05)。前额叶皮质il-1β水平与皮质酮水平呈正相关(r=0.336,p=0.039)。海马tnf-α与皮质酮水平呈正相关(r=0.393,p=0.015)。cms+vehicle组前额叶皮质fkbp5mrna表达量较ncms+vehicle组升高(p=0.002),药物治疗3周后,cms+flu组(p<0.001)、cms+sal组(p<0.001)和cms+flu+sal组(p<0.001)fkbp5mrna表达较cms+vehicle组下降,差异有统计学意义。海马fkbp5mrna表达量差异无统计学意义(f=1.400,p=0.256)。fkbp5蛋白检测结果显示,5组动物前额叶皮质(p=0.706)和海马(p=0.992)fkbp5蛋白表达的差异均无统计学意义。各组间前额叶皮质(f=1.400,p=0.258)和海马(f=0.833,p=0.514)grmrna表达量均无显著差异,药物治疗3周后,前额叶皮质cms+sal组(p=0.042)grmrna表达较cms+vehicle组下降,差异有统计学意义。gr蛋白检测结果显示,5组动物前额叶皮质(p=0.321)和海马(p=0.664)gr蛋白表达的差异均无统计学意义。以上结果表明,慢性应激导致大鼠前额叶皮质和海马促炎细胞因子(il-1β、ifn-γ和tnf-α)水平和皮质醇水平增加,且细胞因子与皮质醇水平呈正相关。慢性应激使gr和fkbp5mrna水平表达增加,而丹参多酚酸和抗抑郁药物氟西汀可逆转这一变化。第三部分婴儿期经历地震应激对成年期认知功能的影响目的:通过评价婴儿期经历唐山大地震应激者成年后的认知功能(工作记忆和执行功能),探讨早年生活应激对认知造成的远期影响。方法:研究对象来源于河北开滦矿业集团和石家庄市钢铁厂职工,根据出生时间及出生地,以婴儿期经历唐山大地震应激的受试者为早年应激组,以地震1年后出生在唐山的受试者为对照组1,以出生于非震区的石家庄市钢铁厂职工为对照组2。入组标准:①早年应激组:1975年7月29日至1976年4月28日出生并居住在唐山市,即3-12月龄时经历地震应激;听力及视力无明显障碍,能够顺利完成问卷调查。共入组298人,其中男性248名,女性50名;②对照组1:1977年7月29日至1978年4月28日出生并居住在唐山市,即母亲在地震后妊娠;听力及视力无明显障碍,能够顺利完成问卷调查。共入组415人,其中男性350名,女性65名。③对照组2:1975年-1976年出生,未经历地震应激;听力及视力无明显障碍,能够顺利完成问卷。共入组151人,其中男性117名,女性34名。排除标准:①有帕金森病、脑卒中等脑器质性疾病病史;②抑郁症、精神分裂症、急性应激障碍和ptsd等精神疾病病史;③有严重酒精或其他物质依赖者;采用儿童期创伤量表简版(ctq-sf)、生活事件量表(les)、霍普金斯词语学习测验-修订版(hvlt-r)、简易视觉记忆测验-修订版(bvmt-r)和威斯康星卡片分类测验(wcst)分别评估受试者的早年应激情况、成年期应激性事件、工作记忆和执行功能。结果:早年应激组、对照组1和对照组2的ctq-sf总分及分量表分,les总分及因子分的差异均无统计学意义(p>0.05)。早年应激组、对照组1和对照组2的hvlt-r1试、2试和总分的差异无统计学意义(p>0.05)。三组hvlt-r3试评分差异有统计学意义(p=0.002)。两两比较结果显示,早年应激组hvlt-r3试评分低于对照组2(p=0.001),与对照组1差异无统计学意义(p=0.056)。对照组1hvlt-r3试评分低于对照组2(p=0.036),差异有统计学意义。早年应激组、对照组1和对照组2的bvmt-r1试评分差异无统计学意义(p=0.118)。三组2试(p=0.013)、3试(p<0.001)和总分(p=0.035)差异有统计学意义。两两比较结果显示,早年应激组bvmt-r2试、3试和总分均低于对照组1和对照组2,差异有统计学意义(p<0.05)。对照组1bvmt-r3试评分低于对照组2,差异有统计学意义(p=0.014)。在早年应激组、对照组1和对照组2wcst评分中,ra、cc、re和nrpe评分的差异有统计学意义(p<0.05)。两两比较结果显示,早年应激组wcst中ra、re高于对照组2,cc低于对照组2,差异有统计学意义(p<0.05)。cc和re评分低于对照组1,差异有统计学意义(p<0.05)。以上结果表明,婴儿期经历唐山地震可能对个体远期认知功能产生影响。早年创伤对远期空间记忆和执行功能的影响可能更大。第四部分成年期经历地震应激对老年期认知功能的影响目的:探讨经历唐山地震创伤的成年人进入老年期后的认知功能状况。方法:选取成年期在唐山地区经历过1976年大地震且目前年龄≥60岁的434名老年人作为创伤组,在邯郸地区未经历地震且年龄相匹配的292名老年人作为对照组,对所有被试采集社会人口学资料,并进行简易智能状况检查(minimentalstateexamination,mmse)和蒙特利尔认知评估量表(montrealcognitiveassessment,moca)检查和认知症状。结果:创伤组mmse异常率(27.0%vs.10.3%)和moca异常率(66.8%vs.31.5%)均高于对照组,差异有统计学意义(均p<0.01),创伤组mmse[(26.03±4.39)vs.(27.09±4.14)]和moca[(22.58±5.51)vs.(24.58±5.34)]总分均低于对照组,差异有统计学意义(均p<0.01)。其中,创伤组的视空间与执行功能、延迟回忆、复述、命名、书写得分均低于对照组(均p<0.05)。创伤组男性与女性mmse和moca异常率的差异无统计学意义(p>0.05),对照组男性与女性mmse异常率的差异无统计学意义(p>0.05),对照组女性moca异常率高于男性(p<0.001)。以上结果表明,成年期经历唐山地震者进入老年期后的认知功能水平低于未经历地震者。创伤对男性认知功能的影响可能更大。结论:1丹参多酚酸与氟西汀联合治疗可以增加cms大鼠蔗糖偏爱值,降低水迷宫逃避潜伏期,增加水迷宫探索期目标象限停留时间,且优于氟西汀单药治疗组。2慢性应激导致大鼠前额叶皮质和海马部分促炎细胞因子水平和皮质醇水平增加,且细胞因子与皮质醇水平呈正相关。慢性应激使fkbp5mrna水平表达增加,而丹参多酚酸和抗抑郁药物氟西汀可逆转这一变化。3婴儿期经历唐山地震可能对个体远期认知功能产生影响。早年创伤对远期空间记忆和执行功能的影响可能更大。4成年期经历唐山地震者进入老年期后的认知功能水平低于未经历地震者。创伤对男性认知功能的影响可能更大。