【摘 要】
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背景:卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一种,也是易转移的妇科恶性肿瘤。转化生长因子 β1（Transform Growth Factor-β1,TGF-β1）可诱导上皮-间质的转化（Epithelial-mesenchymaltransition,EMT）,进而促进肿瘤细胞的转移和耐药的发生。肿瘤坏死因子α 诱导蛋白 8（Tumor necrosis factor alpha-induced p
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背景:卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一种,也是易转移的妇科恶性肿瘤。转化生长因子 β1（Transform Growth Factor-β1,TGF-β1）可诱导上皮-间质的转化（Epithelial-mesenchymaltransition,EMT）,进而促进肿瘤细胞的转移和耐药的发生。肿瘤坏死因子α 诱导蛋白 8（Tumor necrosis factor alpha-induced protein 8,TNFAIP8）样 2（TIPE2）不仅是天然免疫和获得性免疫的负性调节因子,还参与不同肿瘤的发生发展。然而,TIPE2在卵巢癌中的作用以及TIPE2是否可以逆转TGF-β1诱导卵巢癌细胞的上皮-间质转化仍不清楚。本研究旨在探究TIPE2在卵巢癌中的作用,为卵巢癌的诊治寻找潜在的靶点。方法:（1）采用免疫组化（Immunohistochemistry,IHC）检测TIPE2在对照组（正常输卵管组织和正常卵巢组织）、实验组（浆液性和黏液性卵巢癌组织）中表达的高低,并分析其表达与卵巢癌组织病理类型、患者年龄、肿瘤大小、肿瘤的分化程度、FIGO分期、术后无病生存率、术后总生存率之间的关系。（2）采用EdU、克隆形成和Transwell迁移和侵袭实验检测TIPE2过表达或干扰对卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力的影响。（3）运用蛋白印迹实验（Western-blot）检测TIPE2过表达或干扰对EMT相关标志物及转录因子表达的影响。（4）运用Western-blot检测TIPE2的过表达或干扰对TGF-β1 通路相关蛋白表达的影响。（5）运用拯救实验检测TIPE2是否通过Smad2-EMT相关通路发挥作用,并运用co-IP方法验证TIPE2与Smad2是否结合。（6）运用裸鼠腹腔移植瘤转移模型检测TIPE2在卵巢癌细胞中的过表达是否抑制卵巢癌细胞在裸鼠体内的转移。（7）运用Transwell迁移和侵袭实验检测TGF-β1对卵巢癌细胞迁移和侵袭能力的影响、运用Western-blot检测TGF-β1对EMT发生及TGF-β1通路相关蛋白表达的影响。（8）运用Transwell迁移和侵袭实验检测TIPE2在卵巢癌细胞中的过表达,是否能逆转TGF-β1诱导卵巢癌细胞的迁移和侵袭,运用Western-blot检测TIPE2在卵巢癌细胞中的过表达,是否能逆转TGF-β1诱导的EMT发生及TGF-β1通路相关蛋白的表达。（9）运用 qRT-PCR、Western-blot、ELISA、小鼠瘤体 IHC 实验检测 TIPE2 与 TGF-β1 之间的相关性。结果:（1）TIPE2在浆液性和黏液性卵巢癌组织中表达降低,其表达与肿瘤的病理类型、患者年龄、肿瘤的分化程度、FIGO分期有密切的关系,但与肿瘤大小、术后的无病生存率和总生存率无关。（2）TIPE2对卵巢癌细胞的增殖和克隆形成能力没有明显作用。（3）TIPE2抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力。（4）TIPE2上调上皮细胞标记物的表达,下调间质细胞标记物及EMT相关转录因子的表达。（5）TIPE2通过结合Smad2抑制Smad2-EMT信号通路。（6）TIPE2在裸鼠腹腔移植瘤转移模型中抑制卵巢癌细胞的转移。（7）TGF-β1促进卵巢癌细胞的迁移和侵袭、EMT发生以及TGF-β1通路相关蛋白表达。（8）TIPE2可以逆转TGF-β1诱导的卵巢癌细胞的迁移和侵袭、EMT发生以及TGF-β1通路相关蛋白表达。（9）TIPE2与TGF-β1之间存在相互负调控作用。结论:TIPE2在卵巢癌转移中发挥重要作用,TIPE2可通过靶向Smad2-EMT通路抑制TGF-β1诱导的的上皮间质转化,从而抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭。创新性和意义:TIPE2在卵巢癌表达降低,我们首次发现TIPE2不仅通过靶向Smad2来抑制卵巢癌的EMT、迁移和侵袭,还可以逆转TGF-β1诱导的EMT、迁移和侵袭,从而发挥抑癌作用。此外我们首次发现TIPE2与TGF-β1之间存在相互负调控作用,这为卵巢癌的诊治提供了一个新的有效靶点。
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