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目的:抑郁障碍是一种危害性极大的精神疾病,探明其病理机制,找到可能影响其发生及转归的生物学标记物意义重大。近年来micro RNA表观遗传调控备受关注,越来越多的研究证实mi RNAs在中枢神经系统发育和神经元分化过程中扮演着重要角色。目前已经发现mi RNAs调控紊乱与抑郁障碍以及抗抑郁疗效密切相关。在抑郁障碍mi RNAs相关研究中,初步研究显示mi R-34b/c与神经可塑性以及抑郁障碍可能相关。那么,外周血mi R-34b/c调控紊乱是否可以作为抑郁障碍的生物学标记物呢?目前尚不清楚。基于以上研究背景,我们设计以下实验来探讨mi R-34b/c作为抑郁障碍生物标记物的依据,并对其可能的生物学机制进行初步探讨。方法:1、初步探讨采用病例对照研究设计,收集35例首发未用药的抑郁障碍患者和35名正常对照,初步探讨外周血mi R-34b/c表达异常与抑郁障碍有关。2、人群验证(1)表达水平验证采用病例对照和前瞻性追踪研究设计,另外收集80例首发未用药的抑郁障碍患者和80名正常对照,抑郁患者规范化治疗8周。验证外周血mi R-34b/c表达异常影响抑郁障碍的发生发展。(2)遗传易感性验证采用病例对照研究设计,收集600例抑郁障碍患者和400名正常对照,检测mi R-34b/c基因多态性位点,验证mi R-34b/c遗传易感性与抑郁障碍相关。3、生物信息学验证利用生物信息学技术,构建mi R-34b/c基因调控网络,从可能的生物学机制上验证mi R-34b/c调控紊乱与抑郁障碍有关。结果:1、初步探讨外周血mi R-34b-5p、mi R-34c-5p在抑郁障碍患者中表达升高(Z=-2.457,P=0.014;Z=-2.001,P=0.045),并与抑郁严重程度(HAMD-17评分)呈正相关(r=0.599,P=0.001;r=0.470,P=0.001)。有自杀意念的抑郁障碍患者mi R-34b-5p表达水平低于无自杀意念患者(Z=9.603,P=0.008)。mi R-34c-5p表达与P300的N1和P2潜伏期呈正相关(r=0.671,P=0.001;r=0.387,P=0.048)。2、人群验证(1)表达水平验证(1)与对照组相比,mi R-34c-5p在病例组表达明显升高(t=2.015,P=0.046),而在治疗后明显降低(t=3.213,P=0.002),未发现mi R-34b-5p表达有差异。ROC曲线分析显示mi R-34c-5p表达的AUC为0.611(95%CI=0.507–0.714),其敏感值为49.15%,特异值为75.00%。(2)mi R-34c-5p表达在治疗前与HAMD-17总分呈正相关(r=0.302,P=0.019),治疗后其表达改变与HAMD-17减分率呈正相关(r=0.281,P=0.035)。(3)有家族史抑郁患者mi R-34c-5p表达水平低于无家族史患者(t=-2.434,P=0.018),有自杀意念抑郁患者mi R-34c-5p表达水平高于无自杀意念患者(t=-2.186,P=0.033)。(4)抑郁患者mi R-34c-5p表达与言语功能呈负相关(r=-0.320,P=0.032),与延时记忆呈负相关(r=-0.463,P=0.001),与色词总数呈负相关(r=-0.329,P=0.026),与连线A时间呈正相关(r=0.375,P=0.012),与连线B时间呈正相关(r=0.477,P=0.001)。(5)mi R-34c-5p表达与P300的N1潜伏期呈正相关(r=0.321,P=0.022),mi R-34b-5p与N1、N2潜伏期呈正相关(r=0.568,P=0.001;r=0.482,P=0.001)。(2)遗传易感性验证(1)无论是总体样本,还是性别、家族史、首复发分层分析,均未发现mi R-34b/c基因多态性与抑郁障碍有关。(2)去除遭受严重负性生活事件的人群对抑郁症患者和健康人进行分层纯化后,携带有rs4938723多态性TC/CC基因型的人抑郁风险增高,OR值为1.45;携带有rs2187473多态性TC/CC基因型抑郁风险也明显升高,OR值为3.32。mi R-34b/c基因的两位点组合rs28757623-rs4938723(G-C)单倍型频率也有显著性差异,OR值为1.93。(3)mi R-34b/c遗传易感性与神经心理学指标关联分析结果显示抑郁疾病和rs4938723基因型的交互效应在完成分类数(F=4.921,P=0.027)、错误应答数(F=3.943,P=0.047)上有统计学意义;抑郁疾病和rs2187473基因型的交互效应在即刻记忆(F=4.320,P=0.038)、双色时间(F=4.684,P=0.031)、字义干扰时(F=3.890,P=0.049)上有统计学意义。rs28757623多态性基因型主效应在完成分类数(F=3.973,P=0.047)、正确应答数(F=8.765,P=0.003)、错误应答数(F=7.479,P=0.006)、概念化水平(F=14.123,P=0.000)上有统计学意义。3、生物信息学验证mi R-34b/c除了与肿瘤相关通路有关外,在细胞凋亡、神经可塑性、感染与细胞免疫等相关信号通路中也发挥着重要调控作用,可以调控Wnt信号通路(Wnt signaling pathway)、Notch信号通路(Notch signaling pathway)、神经免疫(Cytokine-cytokine receptor interaction)等通路。结论:1、抑郁障碍存在特异的外周血mi R-34c表达异常。mi R-34c不仅在抑郁障碍患者中表达升高,而且经抗抑郁治疗后表达下降。这种表达变化与抑郁患者的严重程度、自杀临床表型以及认知功能呈相关关系。外周血白细胞中的mi R-34c表达水平有可能成为抑郁障碍诊疗相关的生物学标记物。2、Mi R-34b/c遗传性变异可能与抑郁障碍及认知功能相关。3、生物信息学分析发现mi R-34b/c可能通过靶向调控细胞凋亡、神经可塑性、感染与免疫等相关信号通路与抑郁障碍有关。