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核受体RXRα作为配体依赖性转录调节因子,参与调控细胞生长、分化等重要生理过程,目前,寻找核受体RXRα的新型配体已成为靶点药物开发的一个重要研究方向。计算机虚拟筛选方法,可以缩短药物研发的周期,提高先导化合物的发现效率,现已成为药物研发的重要手段。本课题对Drugbank(2.0)老药库进行虚拟筛选,一方面是因为已有舒林酸这个老药新用的成功先例,另一方面是因为老药有着开发周期短、安全性高、成本低等优点。本课题以核受体RXRα为靶点蛋白,首先,通过计算机虚拟筛选的方法从Drugbank(2.0)老药库中得到了排名靠前的24个化合物,并且购买了其中15个老药并对其进行生物活性评价,通过报告基因实验筛选出了核受体RXRα的2个拮抗剂,分别为匹伐他汀钙(1),氟伐他汀钠(4)和2个激动剂,分别为多潘立酮(12),马来酸罗格列酮(13)。其次,对上述四个化合物与RXRα-LBD的结合方式作了进一步的研究,BIAcore实验结果表明这四个化合物均能够与RXRα-LBD结合,其中匹伐他汀钙KD= 13.30 μM,氟伐他汀钠KD= 11.04 μM,多潘立酮KD=8.80μM,马来酸罗格列酮KD=15.01μM。最后,我们以匹伐他汀钙为先导化合物对其进行了结构改造获得3个衍生物(化合物25,26,27),而且对衍生物的生物活性通过报告基因和BIAcore实验作了进一步的评估,结果表明匹伐他汀钙上的羧基是其与核受体RXRα-LBD结合而发挥转录抑制作用的必须基团,而侧链羟基则影响不大。对于双吲哚甲烷类成盐化合物,目前尚未有合成研究报道,首先我们利用HPLC对反应产率进行定量,确立了一个最佳的反应条件,即:原料与PDC当量比为1:1.4,原料与甲基磺酸当量比为1:5,溶剂为甲醇,反应时间为24h,该条件下原料(XS-0150)几乎反应完全,成盐产物(XS-0170)产率达到87.66%;其次我们采用阳离子交换树脂的方法分离纯化成盐后化合物,使分离产率达到76.03%,也拓展了阳离子交换树脂的新用途;最后运用上述方法合成了十个衍生物,证明此方法的适用性。