自微乳作为一种新型药物传递系统,稳定、吸收迅速完全、能增强疗效,降低毒副作用,在药剂学领域有很广阔的发展前景。本研究将自微乳化技术与生物粘附技术结合起来应用于呼吸道给药的干粉吸入剂中,首先借助于三元相图的绘制,确定四组分的合适配比,将胰岛素制备成浓缩微乳,再与天然高分子材料-壳聚糖复合,经冷冻干燥制得具生物粘附性的固体粉末。给入鼻腔后,在湿润环境中自乳化成纳米大小的微乳,易于透过鼻粘膜的屏障,经鼻粘膜内丰富的毛细血管和淋巴管进入体内;具生物粘附性的含药附聚物吸水膨胀后,可以长时间滞留于鼻腔内,使药物吸收和利用更为完全,从而显著提高胰岛素的生物利用度。 本实验采用蟾蜍上腭粘膜模型离体法和在体法考察单次给药后鼻纤毛毒性,用大鼠鼻中隔粘膜扫描电镜观察法考察多次给药后的鼻粘膜毒性。结果证明本研究最后筛选的处方中所用的辅料均对鼻纤毛无毒性,制剂经七天(每日三次)连续给药后对大鼠鼻粘膜组织结构和表面形态无影响,安全可靠。 为证明制剂的有效性,实验采用正常大鼠、糖尿病大鼠、正常家兔、正常犬进行自制胰岛素微乳及自微乳制剂的药效学研究。家兔试验可以初步证明胰岛素自微乳制剂可以在鼻腔中水性粘液环境下自发乳化成微乳,粒径为纳米级大小的质点可以帮助药物更好地与鼻粘膜接触,迅速进入体循环,发挥全身作用。 1.0IU/kg剂量的胰岛素微乳制剂经正常大鼠鼻腔给药,10min即起效,持续至给药后180min,在50～90min降糖幅度最大,最大降糖百分率为39.49±4.17%,与腹腔注射同剂量胰岛素中性溶液相比,相对药理生物利用度约为25.46%。糖尿病大鼠鼻腔给1.OIU/kg剂量的胰岛素微乳制剂,10min即起效,降糖效果持续至180min,50～70min降糖幅度最大,最大降糖百分率分达45.47±3.64%,与腹腔注射的相对药理生物利用度为31.7l%,显著高于正常大鼠。 2.0IU/kg剂量的胰岛素自微乳制剂经正常犬鼻腔给药,20min即起效,降糖效果持续至180min,50～70min降糖幅度最大,最大降糖百分率达36.42±2.78%,药理相对生物利用度为20.23%;经放射免疫法测定各时间点血液中胰岛素含量,T_max=40min,C_max=137.8mU/L,经3P97软件计算,相对皮下注射生物利用度为12.0%。正常犬的初步药动学研究表明血药浓度升高与血糖浓度下降趋势相符。 实验结果表明自制的胰岛素自微乳制剂经鼻给药安全、有效。