论文部分内容阅读
目的:位于CD33基因上的rs3826656和rs3865444是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）发病的重要易感位点。本研究的目的是探索位于CD33基因上的AD易感位点（rs3826656和rs3865444）在非痴呆人群中对AD关键脑区结构的磁共振（Magnetic resonance imaging,MRI）影像改变的影响,并进一步探究该影响是否与AD病理相关及该影响开始于疾病的哪一阶段。方法:我们从阿尔茨海默病的神经影像计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI）数据库中纳入1082名非痴呆受试者,包括375名健康对照（cognitively normal controls,CN）和707名轻度认知障碍患者（Mild cognitive impairment,MCI）。根据脑脊液中Aβ1-42的浓度和AV45-PET测得的Aβ沉积量,我们将研究对象分为Aβ病理阳性组（N=462）和Aβ病理阴性组（N=322）。根据认知状态的差异,Aβ病理阳性组中的研究对象被进一步划分为临床前期AD组和痴呆前期AD组,我们将Aβ病理阳性组中的CN个体定义为临床前期AD（N=119）,而Aβ病理阳性组中的MCI个体定义为痴呆前期AD（N=343）。我们选择了前期研究证明的与AD病理密切相关的脑区作为研究区域（包括海马、杏仁核、海马旁回、颞叶内侧部、嗅皮层和脑容量）。使用多元线性回归模型和线性混合效应模型分析位于CD33基因上的AD易感位点（rs3826656和rs3865444）在整组非痴呆人群中及Aβ病理阳性组、Aβ病理阴性组、临床前期AD组和痴呆前期AD组四个亚组中对研究区域的基线水平体积和四年随访时间内的萎缩速率的影响。结果:在整组非痴呆人群中,横断面研究发现rs3826656与右侧海马（P=0.0062）和杏仁核（左侧杏仁核:P=0.0089;右侧杏仁核:P=0.0239）的基线水平体积存在相关性,rs3865444与右侧颞叶内侧的基线水平体积存在相关性（P=0.0495）。四年随访时间的纵向研究发现rs3826656与右侧海马（P=0.0072）、杏仁核（左侧杏仁核:P=0.0085;右侧杏仁核:P=0.0107）、海马旁回（左侧海马旁回:P=0.0101;右侧海马旁回:P=0.0413）和右侧嗅皮层（P=0.0336）的萎缩速率存在相关性,rs3865444与右侧颞叶内侧的萎缩速率存在相关性（P=0.0170）。但是,上述相关性在经FDR校正后均未达到统计学差异水平。亚组分析的横断面研究发现rs3826656与右侧海马和杏仁核的基线水平体积在Aβ病理阳性组（右侧海马:P=0.0001,Pc=0.0022;左侧杏仁核:P=0.0002,Pc=0.0044;右侧杏仁核:P=0.0003,PC=0.0066）和痴呆前期AD组（右侧海马:P=0.0001,Pc=0.0022;左侧杏仁核:P=0.0001,Pc=0.0022;右侧杏仁核:P=0.0004,Pc=0.0088）中存在相关性,rs3865444与右侧嗅皮层的基线水平体积在Aβ病理阳性组（P=0.0013,Pc=0.0286）和痴呆前期AD组（P=0.0369）中存在相关性。亚组分析的四年随访时间的纵向研究也发现了类似的结果,rs3826656与海马和杏仁核的萎缩速率在Aβ病理阳性组（右侧海马:P=0.0001,Pc=0.0022;左侧杏仁核:P=0.0001,Pc=0.0022;右侧杏仁核:P=0.0001,Pc=0.0022;左侧海马:P=0.0016,Pc=0.0352）和痴呆前期AD组（右侧海马:P=0.0005,Pc=0.0110;左侧杏仁核:P=0.0003,Pc=0.0066;右侧杏仁核:P=0.0003,Pc=0.0066）中存在相关性,rs3865444与右侧嗅皮层的萎缩速率在Aβ病理阳性组（P=0.0013,Pc=0.0286）和痴呆前期AD组（P=0.0186）中存在相关性。但是rs3865444与右侧嗅皮层在痴呆前期AD组中的相关性经过FDR校正后未能达到统计学差异水平。在Aβ病理阴性组和临床前期AD组中,我们未能发现位于CD33基因上的AD易感位点（rs3826656和rs3865444）与研究区域基线水平体积和萎缩速率之间存在相关性。结论:本研究的结果表明位于CD33基因上的AD易感位点（rs3826656和rs3865444）在痴呆症状出现前阶段可以影响AD关键脑区结构MRI的影像改变。亚组分析的结果表明上述CD33对AD关键脑区结构的影响仅存在于Aβ病理阳性组,而在Aβ病理阴性组中无此相关性,并且这一影响开始于痴呆前期AD阶段。