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手足口病(（Hand-foot-mouth Disease,HFMD）是由多种肠道病毒引起的常见传染病,主要表现为手,足、臀部皮疹及口腔溃疡,伴或不伴发热,是我国法定报告的丙类传染病。中国2008-2018年共发生重症HFMD病例157065例,年均重症率为1.05/10万,重症病例比例为0.76%,重症病死率为2.34%,成为非常严重的公共卫生问题。目前,重症HFMD的疾病负担较重,重症HFMD的病原谱越来越广泛,而对其血清分型及基因特征的研究相对缺乏,疾病负担尚不清楚;危重症HFMD的危险因素的研究相对不足,缺乏多中心、大样本的验证;幸存者遗留后遗症的发生状况以及幸存患儿的神经认知发育状况尚不清楚。本研究首先对江苏省2009-2015年报告的7994例重症HFMD进行系统分析,分析了江苏省重症HFMD的流行特征、不同病原感染所致的中枢神经系统（Central nervous system,CNS）并发症的类型、重症HFMD的病原谱及基因特征。结果显示:7224例入院治疗,611例入住儿童重症监护室（pediatric intensive care unit,PICU）,死亡病例68例,平均重症率、死亡率、重症死亡率,重症-PICU率和重症住院率分别为14.54/100万、0.12/100万、8506/100万、76430/100万和903700/100万;江苏省重症HFMD好发于5-7月份,每隔2～3年为一个流行周期,12～23月龄重症HFMD重症率最高,6-11月龄组死亡率最高,6月龄以下的年龄组也有较高的手足口-重症率、PICU率和住院率;苏南、苏中、苏北地区重症HFMD的重症率和死亡率有地区分布差异（P<0.05）;重症HFMD发病至首次就诊的时间间隔越长,死亡率和病死率则越高;重症HFMD的CNS并发症以无菌性脑膜炎和脑炎为主,分别占37.44%和59.60%,EV-A71为重症HFMD伴CNS并发症的主要病原体;江苏省重症HFMD呈现多病原共存状态,包括EV-A71、CV-A16/10/6/2/4/9,CV-B1/2/3/4/5,埃可病毒（Echo virus,ECHO）6/7/18以及EV-C96,系统进化发育树显示:EV-A71分离株属于C4a进化分支、CV-A16分离株以B1a和B1b两个分支共同进化、CV-A6分离株以G型为主、CV-A10分离株以为D型为主。该研究结果为掌握重症HFMD的疾病负担、疫苗接种策略以及多价疫苗的研发提供了科学依据。在研究一的基础上,选择了江苏省疾病负担较重的四个市,通过医院住院信息系统多中心的、全程动态的收集苏州市儿童医院、无锡市人民医院、南京市儿童医院、徐州市儿童医院于2010-2016年期间病原学确诊的重症病例3583例,并将重症HFMD的CNS并发症分类为无菌性脑膜炎、病毒性脑炎、脑脊髓炎、急性弛缓性麻痹（acute flaccid paralysis,AFP）、脑干脑炎、肺水肿/肺出血、心肺功能衰竭等类型,根据CNS的严重程度进一步分为轻微组,严重组和危重组,通过累积比数Logistic回归模型,探讨危重症HFMD的危险因素。结果显示:重症HFMD病死率为8.09‰（29/3 583）,入住PICU率为11.75%（421/3 583）,出院未愈的发生率为5.30‰（19/3 583）,其中CNS并发症轻微组占39.02%（1398/3 583）,CNS并发症严重组占59.22%（2 122/3 583）,CNS并发症危重组占1.76%（63/3 583）。危重组发病年龄在6～11月龄、不典型皮疹、呼吸系统症状/体征（气急、呼吸减慢、呼吸困难等）、神经系统症状/体征（手足抖动、抽搐、嗜睡、昏睡等）、循环系统症状/体征（心率加快、皮肤颜色异常、心律失常、四肢发凉等）、实验室检查（白细胞计数升高、淋巴细胞计数升高、血小板计数升高、C反应蛋白升高等）、临床辅助检查（脑电图、脑CT、胸片X线）等指标发生率在危重组高于其他2组,且有统计学差异（P<0.05）。Logistic回归模型显示:易惊、呼吸减慢、呕吐、脑膜刺激征、淋巴细胞升高、脑电图异常等11个变量随着异常比例增大,CNS并发症严重程度升高（P<0.05）。该研究为为危重症HFMD的预警、早期干预以及科学的临床分级管理提供重要的科学依据。基于不同类型的CNS病变者,其预后不同。我们对研究二的3583例重症HFMD以及期间入院的712例普通病例按照10%的比例抽取了符合入选标准的294例2岁6个月-6岁11个月的患儿。根据CNS的严重程度,建立普通HFMD不伴发CNS并发症组、重症HFMD伴发轻微的CNS并发症组、重症HFMD伴发严重的CNS并发症组、重症HFMD伴发危重的CNS并发症组回顾性队列,通过神经系统检查、体格检查,结果显示:后遗症发生的比例与CNS并发症的严重程度密切相关,58例普通型HFMD病例及99例重症HFMD伴发轻度CNS受累（无菌性脑膜炎）者均完全痊愈,未遗留神经系统后遗症,117例重症HFMD伴严重的CNS者中（脑炎）中,后遗症的发生率为2.6%（3/117）,20例重症HFMD伴发危重CNS受累的存活患者中（脑干脑炎、急性弛缓性麻痹例、脑脊髓炎和心肺功能衰竭者）,后遗症的发生率为50.0%（10/20）。后遗症的类型包括癫痫发作、局灶性肢体无力、语言障碍、眼球震颤、精细运动障碍以及呼吸困难等。通过使用国际权威的韦氏幼儿智力量表第四版（Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-IV,WPPSI-IV）的测评来评估患儿认知功能,使用Cox比例风险模型进一步筛选影响患儿认知功能的影响因素。结果显示:在2岁6个月-3岁11个月年龄组中,随着重症HFMD累及CNS并发症严重程度的增加,言语理解指数（Verbal comprehension index,VCI）、视觉空间指数（Visual spatial index,VSI）、工作记忆指数（WRRking mem RRy index,WMI）以及总智商（Full Scale IQ,FSIQ）的得分总体呈现下降趋势,有统计学差异（P<0.05）,且在危重CNS受累者中,得分均在80分以下。患儿父母文化程度高的,上述指数的得分也相对较高,有统计学差异（P<0.05）。而且,随着临床严重程度的增加,VCI障碍、VSI障碍、WMI障碍以及FSIQ障碍（<85分）的比例在增加,FSIQ障碍在危重组中的比例高达62.5%。多因素分析结果显示:重症HFMD伴危重的CNS并发症、母亲文化程度低为VCI障碍的影响因素,RR值分别为20.5（95%CI:2.2-188.3）,3.3（95%CI:1.4-8.0）。现住址在城郊结合部、父亲文化程度低为FSIQ障碍的危险因素,RR值分别为10.2（95%CI:1.1-95.0）、3.2（95%CI:1.2-8.8）。在4岁-6岁11个月年龄组中,随着CNS并发症严重程度的增加,VCI、VSI、WMI、流体推理指数（Fluid Reasoning Index,FRI）、加工速度指数（Processing speed Index,PSI）的平均得分总体呈现逐渐下降趋势（介于90～100分）,高于小年龄组的测评结果。患儿父母文化程度的高低与得分高低相关,有统计学差异（P<0.05）。随着临床严重程度的增加,主要指数障碍（除VAI）、FSIQ障碍的比例在增加,FSIQ障碍在危重组中的比例为41.7%,低于小年龄组的测评结果。多因素分析结果显示:重症HFMD伴危重的CNS并发症为VSI障碍、FRI障碍的危险因素,RR值分别为8.5（95%CI:1.3-54.8）,11.7（95%CI:1.1-125.9）,父亲文化程度初中及以下为FSIQ障碍的危险因素,RR值5.2（95%CI:1.5-18.1）。因而,早期识别重症HFMD患儿的CNS病变类型、后遗症类型,考虑患儿生活的社会环境,尽早给予康复干预,对改善患儿的预后有重要的意义。