【摘 要】
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研究背景:子痫前期（Preeclampsia,PE）是以妊娠20周后出现高血压及蛋白尿为主要临床特征的一种妊娠期高血压疾病,是导致我国孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一。近年来研究发现补体系统在正常妊娠的过程中发挥着重要的作用,但补体系统的异常激活却可引起PE的发生。补体C5a作为补体系统中最重要的活化产物之一,但其在PE发病中的潜在机制仍未可知。研究目的:明确C5a是否参与PE的发生,并探讨其潜在
【基金项目】
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国家自然基金（81230071,81570221,91539202）； 上海交通大学医学院博士创新基金（BXJ201612）；
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研究背景:子痫前期（Preeclampsia,PE）是以妊娠20周后出现高血压及蛋白尿为主要临床特征的一种妊娠期高血压疾病,是导致我国孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一。近年来研究发现补体系统在正常妊娠的过程中发挥着重要的作用,但补体系统的异常激活却可引起PE的发生。补体C5a作为补体系统中最重要的活化产物之一,但其在PE发病中的潜在机制仍未可知。研究目的:明确C5a是否参与PE的发生,并探讨其潜在机制,以及C5a与母体血管功能的关系。研究方法:1、收集2014年1月至2016年1月上海仁济医院产科PE孕妇24例以及年龄孕周匹配的正常妊娠孕妇32例,收集两组孕妇的外周血以及胎盘组织,同时录入其临床资料、生化指标、中心动脉压以及血管僵硬度指标。2、Bioplex悬液芯片技术检测两组孕妇血清炎症因子的表达并分离人外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell,PBM C）,进行亚型检测。3、ELISA检测两组孕妇外周血血清C5a的浓度,荧光定量PCR及免疫印迹法检测外周血单个核细胞以及胎盘组织中C5a的表达,免疫荧光染色检测C5a及C5a受体（C5aR）在胎盘组织中的定位。4、采用Pearson相关性分析探讨母体血清C5a与血压及动脉僵硬度的关系。5、荧光定量PCR及免疫荧光染色检测两组孕妇胎盘组织中血管新生因子的表达。6、体外培养人绒毛外滋养细胞系HTR-8/Svneo并转染干扰C5aR表达的小RNA（small interfering RNA,siRNA）,对照组转染阴性对照小RNA（Negative Control,NC）,并用C5a进行干预,检测滋养细胞增殖、迁移以及小管形成的能力。7、蛋白水平进一步检测C5a对胎盘滋养细胞AKT和MAPKs信号通路的影响。研究结果:1、两组的临床特征分析显示,PE组的分娩孕周及胎儿出生体重较对照组更低,且PE组孕妇出现了妊娠并发症。2、与正常对照组相比,PE患者血清促炎因子表达明显上调。PE组外周血PBMCs促炎性的M1型单核细胞表达增加。3、ELISA结果显示PE组血清C5a水平较对照组明显升高（100.4±5.9ng/ml Vs.76.4±3.0ng/ml）,而两组外周血单个核细胞中C5的表达无明显差异,但是PE组胎盘组织中C5a表达较对照组显著增加,并且与胎盘巨噬细胞共定位,表明胎盘巨噬细胞来源的C5a参与了PE的发生。C5aR则主要表达在胎盘滋养细胞膜上。4、相关性分析显示血清C5a水平与孕妇收缩压、舒张压、血管僵硬度指标成显著正相关。5、免疫荧光染色及荧光定量PCR证实,PE组胎盘组织中促血管新生因子表达下调,而抗血管新生因子表达上调。在细胞水平上,C5a刺激滋养细胞致使滋养细胞高表达sFlt-1（soluble fms-like tyrsine kinas e-1,sFlt-1）,而低表达胎盘生长因子PIGF（placental growth factor,PI GF）。6、体外研究发现,C5a通过C5aR抑制了滋养细胞的迁移及小管生成能力,阻断C5a-C5aR轴后,迁移及成管能力可恢复。7、进一步研究发现,AKT信号通路参与了滋养细胞的功能调控。结论:1、PE孕妇体内呈炎症过度激活状态。2、C5a在PE孕妇外周血中表达增高,且与收缩压、舒张压及血管僵硬度呈正相关;3、胎盘巨噬细胞来源的C5a通过与滋养细胞膜上的C5aR结合参与了PE的发生发展;4、C5a-C5aR轴通过调控滋养细胞的迁移、成管能力以及胎盘血管新生相关因子的表达失衡,影响胎盘螺旋动脉重塑,参与PE的发生。
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