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目的：建立慢性束缚致大鼠学习记忆障碍模型和抑郁模型,并研究DS-1226对慢性束缚大鼠的抗抑郁作用及其作用机制。方法：一、慢性束缚致大鼠学习记忆障碍模型的建立：雌雄大鼠每天束缚14h,分别连续束缚14d、28d,利用行为学实验方法评价慢性束缚对大鼠学习记忆的影响。二、慢性束缚致大鼠抑郁模型的建立：雌雄大鼠每天束缚10h或14h,连续束缚28d,利用行为学实验方法判断是否导致大鼠抑郁。三、DS-1226对慢性束缚大鼠的抗抑郁作用及其作用机制：对慢性束缚大鼠(雌、雄)进行预防给药,利用行为学检测方法评价不同剂量的DS-1226的抗抑郁作用。ELISA法测定血清皮质酮(CORT)、大脑皮层5-羟色胺(5-HT)含量,Western blot测定大脑皮层11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)、糖皮质激素受体(GR)、cAMP反应结合元件(CREB).脑源性神经生长因子(BDNF)的表达水平,探讨DS-1226抗抑郁的作用机制。结果：一、慢性束缚致大鼠学习记忆障碍模型的建立：与对照组相比14h/14d雄性模型大鼠体重降低、自主活动减少,雌性模型大鼠和对照组相比无差异。14h/28d组雌、雄模型大鼠出现了水迷宫的总游程、总时间明显长于对照组等空间学习记忆障碍的表现。二、慢性束缚致大鼠抑郁模型的建立：每天束缚14h连续28d雌、雄大鼠出现了明显的抑郁表现：体重降低,糖水偏爱指数下降,空场实验中的中央区活动时间、路程都显著减少,对新奇事物的探索行为减少对奖励性物质的鼻嗅次数显著减少三、DS-1226对慢性束缚大鼠的抗抑郁作用及其作用机制：中剂量、高剂量DS-1226和西酞普兰能不同程度的改善慢性应激大鼠的体重减轻,糖水偏爱指数降低,中央区域活动减少,对新奇事物的探索行为以及对奖励性物质的鼻嗅次数减少的现象。机制方面,模型组的雌雄大鼠的血清皮质酮和11β-HSD1含量增高、CREB、BDNF表达显著减少,DS-1226能不同程度的逆转慢性束缚所致的上述变化。雄性模型大鼠和对照组的皮质GR表达水平无明显差异,高剂量的DS-1226能明显降低束缚大鼠的GR表达水平,雌性模型大鼠的GR表达水平明显高于对照组,与模型组相比高剂量组和西肽普兰组的GR的表达水平明显降低。与对照组相比,雄性模型大鼠皮质5-HT的含量明显降低,而雌性模型大鼠无明显差异,DS-1226(?)勺各个剂量组与模型组相比无明显差异。结论：一、每天束缚14h,连续28d能导致雌雄大鼠出现学习记忆障碍和抑郁的表现。二、DS-1226对慢性束缚应激大鼠具有明确的抗抑郁作用,其作用机制可能是通过降低血清皮质酮水平和抑制皮层11β-HSD1的表达降低脑内有活性的皮质酮含量,并增加皮层CREB、BDNF勺表达,防止神经细胞损伤,促进神经元细胞生长从而共同达到抗抑郁的作用。