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背景:神经精神性狼疮(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NP-SLE)作为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)一种严重和复杂的并发症,约在95%的狼疮病人中造成认知以及情感障碍。然而,当前对于神经精神性狼疮的治疗手段仍受到很大限制。因此,寻找能够治疗神经精神性狼疮的新型药物显得尤为重要。FTY720作为一种新型免疫抑制剂,在临床上已经用于多发性硬化的治疗。相关研究表明,FTY720能够改善MRL-lpr狼疮小鼠的肾脏功能。然而,FTY720治疗神经精神性狼疮的疗效及机制仍然不清楚。目的:探讨FTY720通过何种机制改善B6.MRL-Fas(lpr)/J自发病小鼠神经精神性狼疮,并为临床上提供一种治疗神经精神性狼疮的方法。方法:雌性B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠从8周龄开始每隔一天灌胃FTY720(2mg/kg/day),同时给B6.MRL-Fas(lpr)/J组及C57BL/6组灌等量的生理盐水,连续灌胃3个月。通过旷场、悬尾实验以及摄食摄水实验对三组小鼠进行行为学评价;Fluoro Jade B染色检测B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠脑组织中凋亡神经元;ELISA检测B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠脑组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的表达变化;髓过氧化物酶(MPO)特异性标记B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠脑组织内浸润的中性粒细胞;Western Blot检测B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠脑组织中白蛋白和粘附分子的表达;在体外培养小鼠脑内皮细胞系bEnd.3,用5μM FTY720或等量生理盐水预处理bEnd.3 30分钟,随后加入5%的C57BL/6或B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠的血清处理bEnd.3 4小时后,通过Western Blot检测粘附分子VCAM-1和ICAM-1的表达以及PI3K/AKT/GSK3β、ERK以及NF-κB等信号分子;在体外培养小鼠小胶质细胞系BV-2,用5μM FTY720或等量生理盐水预处理BV-2 30分钟,随后加入5%的C57BL/6或B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠的血清处理BV-2 4小时后,通过ELISA及Q-PCR检测炎症因子TNF-α和IL-6的表达;在体外培养小鼠海马神经元细胞系HT22,5μM FTY720或等量生理盐水预处理BV-2 30分钟,随后加入TNF-α或B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠的血清处理的BV-2培养上清,通过CCK8和流式细胞术检测神经元凋亡。结果:FTY720显著减少B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠悬尾实验后的悬停时间,显著增加小鼠的摄水摄食量和旷场中自主活动距离;与B6.MRL-Fas(lpr)/J发病组比较,FTY720显著减少B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠脑组织中皮质区、海马区和杏仁核区神经元的凋亡;与B6.MRL-Fas(lpr)/J发病组比较,FTY720治疗后显著减少脑组织中炎症因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达以及中性粒细胞和CD3+T细胞浸润;Western Blot结果显示,FTY720显著减少脑组织中白蛋白的渗入量和IgG的沉积;显著减少粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达;显著减少基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的表达。在体外实验中,FTY720显著降低B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠血清导致的内皮细胞激活以及PI3K/AKT/GSK3β以及NF-κB的磷酸化;在体外实验中,FTY720显著降低B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠血清导致的BV-2炎症因子TNF-α和IL-6的表达,并且显著减少TNF-α或B6.MRL-Fas(lpr)/J小鼠血清处理后的BV-2培养上清导致的HT22凋亡。结论:FTY720通过保护血脑屏障完整性,减轻脑组织中炎症因子表达以及炎性细胞浸润,并减少神经元的凋亡,从而改善神经精神性狼疮小鼠的行为学症状。研究FTY720对狼疮小鼠血脑屏障和神经元的保护作用,为临床上提供有效且给药途径更为方便的治疗神经精神性狼疮的方法。