【摘 要】
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人胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是一种有潜在应用价值的治疗糖尿病的药物。本文以一株表达GLP-1融合蛋白的重组大肠杆菌HT02为研究对象，首先在5L发酵罐中，
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人胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是一种有潜在应用价值的治疗糖尿病的药物。本文以一株表达GLP-1融合蛋白的重组大肠杆菌HT02为研究对象，首先在5L发酵罐中，考察了葡萄糖浓度、诱导期pH、诱导期温度、溶氧水平等过程因素对HT02菌生长和GLP-1融合蛋白表达的影响，建立了优化的分批培养工艺，使菌体密度、单位菌体产融合蛋白量、GLP-1融合蛋白表达水平以及单位体积融合蛋白产量分别达到14.32g/L、0.027g/gcell、23.1％和0.384g/L。在此基础上，进一步考察了以甘油管代葡萄糖作为碳源、甘油补加策略及氮源补加策略等因素对重组大肠杆菌HT02生长及GLP-1融合蛋白表达的影响，建立了分批补料培养工艺，使菌体密度、单位菌体产融合蛋白量、GLP-1融合蛋白表达水平以及单位发酵体积融合蛋白量分别达到51.93g/L、0.081g/gcell、34.6％和4.206g/L，较分批培养提高了262.6％、200.0％、49.8％和995.3％。
最后，在200L的发酵罐上进行了初步工艺过程放大，通过采用提前诱导、增加接种量的手段，克服了因增加二级种子培养工艺而导致GLP-1融合蛋白表达水平下降的问题，最终菌体密度、单位菌体产融合蛋白量、GLP-1融合蛋白表达水平以及单位体积融合蛋白产量分别达到55.1g/L、0.056g/gcell、27.4％和3.103g/L，较未优化前200L规模发酵水平提高了了9.8％、14.3％、23.4％和25.2％，实现了在200L发酵罐上高密度高表达发酵目标，为将来GLP-1的工业化生产提供了依据。
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