DNA甲基化谱式的异常可以作为肿瘤诊断、治疗和预后的标志之一。通过抑制DNA甲基转移酶(DNMT)活性,逆转肿瘤细胞中DNA甲基化谱式的异常和促进相关抑癌基因的重新表达,是一种重要的癌症治疗方法。UHRF1是维持性DNA甲基转移酶DNMT1的重要辅助因子,它通过其特异的SRA结构域结合DNA复制过程中产生的半甲基化DNA并介导DNMT1的招募和维持性DNA甲基化。UHRF1在多种肿瘤细胞中高表达,并且可以作为肿瘤治疗的潜在靶点。我们设计了能够抑制UHRF1蛋白的SRA结构域结合半甲基化DNA的小分子化合物,并通过体外和细胞内实验检测其效果。为了寻找靶向UHRF1的SRA结构域的小分子化合物,阳怀宇教授实验室首先通过计算化学的虚拟筛选方法获得了116个潜在的结合SRA结构域的小分子化合物。利用EMSA实验,我们从116个小分子化合物中筛选出6个能够在体外抑制UHRF1结合半甲基化DNA的化合物。通过HPLC方法检测细胞整体的DNA甲基化水平,我们发现42号和68号化合物能够在细胞实验中下调整体的DNA甲基化水平。后续我们通过CCK8试剂盒检测细胞增殖情况、Western Blot检测UHRF1和DNMT1蛋白水平、qRT-PCR检测干扰素信号通路基因的表达情况,我们发现42/68号化合物能够抑制细胞增殖、但不影响UHRF1的转录及蛋白水平、也不会促进干扰素信号通路基因的表达。此外,联合使用42/68号化合物与DNMTs家族抑制剂虽然不能更大幅度地下调细胞的整体DNA甲基化水平,但可以更好地抑制肿瘤细胞生长。综上,我们的实验发现了两个靶向UHRF1的SRA结构域的小分子化合物,该化合物可以作为UHRF1-SRA的潜在小分子抑制剂。